康熙初年，云贵的平西王吴三桂、广东的平南王尚可喜、福建的靖南王耿精忠，掌握地方军事、行政、财政大权，拥兵自重。而朝廷每年须向三藩供应大量的饷银，致使“天下财赋，半耗于三藩”。三藩势力日益膨胀，成为清王朝的心腹大患。康熙帝亲政后，将撤藩视为首要之事。
康熙十二年（1673）三月，平南王尚可喜以年老多病上疏，请求归老辽东，留其子尚之信继续镇守广东。此举给予康熙帝撤藩的借口，他指出“广东已经底定”，藩王坐镇已无必要，同意尚可喜告老，但不许留子镇守，“全藩家属兵丁，均行议迁”。吴三桂、耿精忠闻讯，先后上疏请撤藩，试探朝廷意旨。此事引起清廷大臣们的激烈争论，康熙帝认为“藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利”，“不早除之，将养痈成患”，吴三桂等“蓄异志久，撤亦反，不撤亦反”，决意撤藩。
同年十一月，吴三桂自称“天下都招讨兵马大元帅”，以复兴明室相号召，率先发动叛乱。一时间，吴三桂在各地的党羽、一些叛明降清的文官武将纷纷起兵响应，四川、湖南尽数陷落。次年三月，耿精忠在福州起兵叛乱。叛军攻城略地，势力在南方迅速蔓延。
吴三桂叛乱，举朝震动。年方20岁的康熙帝临危不乱，在策略上“剿抚并用”：下令停撤闽、粤二藩，凡归降叛军“即与保全，恩养安插”，以分化瓦解三藩阵营；同时调兵遣将，集中讨伐吴三桂。此时的八旗兵因生活优裕已失去了当年的凌厉气概。新一代的贝勒亦缺乏指挥作战的实际经验，所以战斗一再失利，战争局势对清军极为不利。
康熙十三年（1674）十二月，陕甘提督王辅臣举兵反叛。吴三桂分兵两路，一路由长沙出江西，分扰袁州，陷萍乡、安福、上高，与耿精忠叛军会合；另一路由四川窥陕西，企图与陕甘提督王辅臣会合，进逼京师。吴三桂亲赴松滋调度，扬言将决荆州夹堤灌城，暗中却分兵据夷陵东北的镇荆山，掠谷城、郧城、南漳等地，想与西北的叛军会合。康熙帝首先采用招抚的办法，争取王辅臣重新归附；将甘肃提督张勇加恩重用，使之忠于清王朝，稳定了西北局势，然后集中兵力南攻。由于八旗兵战斗力下降，康熙帝大胆起用绿营兵将，破格提拔赵良栋、姚启圣等人，予以重用。同时令时任钦天监副的传教士南怀仁设计督造的新式大炮，迅速投入战场使用，增强了清军的战斗力，因而清军很快转为反攻。
康熙帝组织清军从荆州江北和江西两个方向展开进攻。从江西方向迂回间道破袁州，又自醴陵克萍乡，乘胜直指长沙。吴三桂急忙率松滋等长江湖口前线驻军回援长沙，又从各方调兵遣将，全力扼守。康熙帝看到吴军全力回救长沙，便乘其湖口各路守备空虚之际，令清军自荆州渡江进攻，吴军溃败。
对于耿精忠，康熙帝以招抚乱其阵营，同时加强军事攻势。康熙十五年（1676）十月四日，耿精忠在大军压境、内部矛盾重重的形势下，率部投降。随后尚可喜亦主动致密函请降，康熙帝令其“相机剿贼，立功自效”。康熙十六年（1677）五月，清军抵达广东，尚之信（尚可喜之子）率部“归正”。陕西、福建、广东以及江西都先后平复，剪断了吴三桂的侧翼。康熙十七年（1678）以后，战局对吴三桂更加不利。为了振奋士气，吴三桂于同年三月在衡州称帝，定国号为“周”，建元“昭武”。八月，吴三桂暴死，诸将迎立其孙吴世继位，改元“洪化”，退居贵阳。
康熙十八年（1679），清军平岳州、长沙、衡州等地，同时又收复湖南、广西。康熙帝下诏“当时倡叛，罪止吴三桂一人，所属人员均系胁从，情可矜恕”，投诚者“皆赦其前罪，论功叙录，加恩安插”，对叛军起了迅速瓦解的作用。康熙十九年（1680）正月，清军定汉中、复成都、攻重庆，克复四川。康熙帝命清军自湖南、广西、四川兵分3路，齐捣云南。康熙二十年（1681），清朝3路大军在云南会师，围攻昆明，吴世自杀，其余叛军投降。历时8年之久的三藩之乱至此平定。
三藩分裂割据，违背历史潮流；清朝平叛则是维护国家的统一，顺应民心。在平叛战争中，康熙帝年少智勇，表现出杰出的政治、军事才能，成为平叛胜利的重要因素。平定三藩之乱，消除了地方割据势力，加强了中央集权。
