中途岛海战的大捷使美军得到了一个非常宝贵的调整时期。直到1942年年底美新的“爱塞克斯”级大型航空母舰服役之前，日海军已无力发动大规模的战役。
为了实施真正意义的反攻，中途岛大捷之后，尼米兹将目光投向西南太平洋一个奇形怪状的小岛——瓜达尔卡纳尔岛。
该岛东西长150公里，南北宽40公里，是所罗门群岛中的最大岛屿。第一次世界大战以来，其为美国属地，现被日军占领。由于它雄踞澳大利亚门户，并且临近日本，地理位置极为重要。日本人常说，所罗门群岛如同一座通向日本的梯子，而瓜达尔卡纳尔则是梯子的第一级。
日本海军在舰队出乎意料地遭到美军重创之后，将联合舰队主力撤至南太平洋，在重新制定的新计划中，将矛头直指新几内亚的莫尔兹比和所罗门群岛。因此，图拉吉岛和瓜达尔卡纳尔岛应为美、日双方下一步关注的焦点。
尼米兹认为，如果美军能够占领瓜达尔卡纳尔岛，那么美国部队就可以一路登梯直上日本本上。这应该成为横跨太平洋、最终进攻日本的行动计划的重要步骤。
麦克阿瑟则反对尼米兹关于袭击图拉吉岛和进攻瓜达尔卡纳尔岛的方案，他认为这一方案过于冒险。但他实际上提出了一个更为大胆的计划。他主张立即进占腊包尔。他吹嘘如果海军愿以航空母舰和海军陆战队第1师助他一臂之力，他就可以马上突袭新不列颠岛，攻占腊包尔和俾斯麦群岛，从而迫使日军北撤700海里，退到特鲁克岛基地上去。
尼米兹对此不以为然。他认为实施这一作战计划，意味着要由快速航空母舰承担任务。由于在所罗门海域仅有两艘此类舰只，尼米兹担心麦克阿瑟要把航空母舰当作“牺牲品”。他不能不顾它们的安全。金上将也认为将航空母舰和太平洋战区仅有的一支陆战队派入敌军空中火网密集的区域无异于一场大赌博。他认为应在逐步拿下所罗门群岛后再攻取腊包尔，以便能够把机场修复，用轰炸机和战斗机来支援连续的进攻行动。金同时提出，参战部队来自太平洋舰队和太平洋海区，指挥工作应由尼米兹负责。
此事在美军高层中闹得沸沸扬扬，经过磋商，最终达成一项有关所罗门群岛的折衷方案——战役第一阶段，是夺取圣克鲁斯群岛、图拉吉岛及其附近要地，由尼米兹将军担任战略指挥。为了便于指挥，把南太平洋地区和西南太平洋战区的分界线改在东经159°。这条线靠近瓜达尔卡纳尔岛的西侧。只要在图拉吉地区站稳脚跟，那么随着向巴布亚半岛的萨拉莫阿和莱城进军的开始，将战略指挥权交给麦克阿瑟，同时开始战役第二阶段，由他统一指挥沿所罗门群岛北上的作战部队。接着，盟军的两条战线对腊包尔实施夹击。
在参谋长联席会议下达命令之前，尼米兹将军已经着手拟定基本计划，并于7月的第一周大体完成。海军中将戈姆利代表尼米兹在南太平洋地区担任战略指挥，由在珊瑚海和中途岛两次海战中威名远扬的弗莱彻海军中将担任登陆编队的战术指挥，原任海军作战部计划部部长的里奇蒙·特纳海军少将负责指挥两栖作战部队。亚历山大·范德格里夫特少将是担任登陆任务的海军陆战第1师师长。
不言而喻，仅在1个月时间内，既要集结部队、制定详细的作战计划，又要进行两栖作战那种极其复杂的训练和战前演练，时间实在仓促。同时，由于盟军11月将实施北非登陆，再向该地区增派部队或水面舰只的可能性极小。麦克阿瑟的三个陆军师需要镇守澳大利亚，看来也无法参战。尼米兹若想派兵加强海军陆战师，只有拆东补西，从南太平洋各地的守备部队中抽调兵力。
然而，此方案刚出炉两天，据夏威夷情报站破译的一份日军电报表明，日本海军特遣队已在瓜达尔卡纳尔岛登陆，并由工兵在岛上修建机场。
这一突如其来的消息使尼米兹深感震惊，事态一时变得极为紧迫。假如日军建成了机场，从瓜达尔卡纳尔岛起飞的飞机将能够轻而易举地袭击美在附近岛屿的空军基地，美军现有防线将受到严重威胁。显然，美军必须立即更改作战目标，将瓜岛纳入图拉吉、圣克鲁斯群岛的作战计划之中，并在敌军建成机场之前，攻占该岛。
作战规模虽然扩大了，准备时间却不能延长。金上将和尼米兹确定原计划时间一周后，即8月7日为瓜岛登陆日。
尼米兹立即传令亚历山大·范德格里夫特海军少将和第17特混舰队司令弗莱彻，准备进攻瓜岛。
7月31日，由特纳海军少将指挥的南太平洋登陆舰队，满载1.6万名海军陆战队队员，在8艘驱逐舰和1个驱逐舰警戒群以及航空母舰舰载机的护航下，从斐济岛出发，进攻瓜岛。支援和护航编队统由弗莱彻指挥。编队中的航空母舰包括“萨拉托加”号、“黄蜂”号、“企业”号。
8月7日清晨，登陆舰队接近瓜达尔卡纳尔岛，岛上日军毫无防范。日军工兵被美军炮火惊醒之后，迅速放弃营地，撤入热带丛林。8日，美军轻而易举地占领了刚刚建成的瓜岛机场，并取名为“亨德森机场”。黄昏时分，经过激战的美军又成功地攻占了瓜岛以北的图拉吉岛。
两岛告失，震惊了日本朝野。东条首相大骂海军擅自行动，没有争取陆军的援助。军令部总长永野修身海军大将气急败坏地下令：联合舰队必须重克瓜岛，夺回机场。
于是，充满血腥的瓜岛争夺战拉开了战幕。
1942年8月8日，在瓜达尔卡纳尔岛北部爆发了萨沃湾海战，美军南区巡罗队大败，澳大利亚重巡洋舰被击沉，美“芝加哥”号巡洋舰、“帕特森”号驱逐舰被击伤，在北区，美“阿斯托里亚”号巡洋舰被鱼雷击中，美“文森斯”号、“阿斯托里亚”号和“昆西”号均遭重创，相继沉没；“拉尔夫·塔尔伯特”号驱逐舰在警戒时也被击沉。
8月中旬，弗莱彻领导的航空母舰特混舰队正在瓜岛的东南海域活动，担负对所罗门群岛海上交通线的保护任务。8月24日，特混舰队击沉日军轻型航空母舰“龙骧”号，至此，瓜达尔夫纳尔岛战役中的第二次海战，美军称之为“东所罗门群岛海战”开始。此后，美“企业”号航空母舰被重创，弗莱彻的旗舰“萨拉托加”号也被击伤，均返回珍珠港检修。
9月，尼米兹飞往旧金山，与金上将一起举行会议。在那里，尼米兹获知哈尔西接替弗莱彻担任高级战术指挥官，指挥在南太平洋海区美军全部航空母舰作战。
9月中旬，日军沿亨德森机场以南的山岭发起突击。日军未能突破防线，并遭到重大损失。尼米兹责令海军运输部队加速向瓜岛运输物资，使岛上供应情况稍有好转。而正当美军加紧从圣埃斯皮里图岛把海军陆战第7团送往瓜岛时，日军潜艇钻入美国护卫舰中间，相继用鱼雷攻击了航空母舰“黄蜂”号、新型战列舰“北卡罗来纳”号和驱逐舰“奥布赖恩”号。“黄蜂”号供油系统起火，被迫撤离战场，由于火势无法控制，只得用鱼雷将其击沉。“奥布赖恩”号爆炸后沉没，“北卡罗来纳”号在水线以下出现了巨大裂缝，不得不返回珍珠港维修。于是，美军在整个太平洋海域能够进行作战任务的航空母舰只剩下“大黄蜂”号一枝独秀了。
9月25日，尼米兹带领随行人员乘“科罗纳多”水上飞机离开珍珠港。9月28日下午，尼米兹乘坐的水上飞机抵达努美阿。稍事休息，他便在戈姆利的旗舰“亚尔古尼”号上召开联席会议。
会议结束后的第二天，尼米兹乘坐B-17型轰炸机飞赴瓜达尔卡纳尔岛。
10月18日，被任命为南太平洋海区司令的哈尔西抵达努美阿港。在瓜岛争夺处于白热化、登陆美军岌岌可危的时刻，尼米兹起用这种敢打敢拼、勇于进取的将领，收到了扭转战局的奇效。
尼米兹上将指挥太平洋战役当哈尔西走马上任之后，尼米兹下令向南太平洋增调大量的兵力，其中有战列舰“印第安纳”号、潜艇24艘、战斗机50架、轰炸机24架，以及陆军第25师。被击伤的“企业”号航空母舰修复后，也返回南太平洋参加战斗，并同位于埃斯比里图岛以东的“大黄蜂”号航母编队取得了联系。
哈尔西命令包括“企业”号和“大黄蜂”号编队在内的主力舰只在圣克鲁斯群岛以北地区进行巡逻，以便从侧翼打击从北面和西北面逼近瓜岛的敌军。10月26日，在圣克鲁斯群岛海域发生了航空母舰激战。美“大黄蜂”号航空母舰被日军击沉。
为了夺得太平洋战场的全面胜利，尼米兹就太平洋舰队的未来发展提出了一整套构想。1942年底，美国已经建成或将要完工的共有22艘航空母舰，用这些舰只组成一支史无前例的大舰队，那时美军将以崭新的姿态出现在太平洋海域。尼米兹打算以这样一支舰队横越太平洋，打开太平洋的交通中轴线。这些地方无大片陆地，只有数百个大岛屿和环礁，可以选择许多目标作为登陆地带及作战基地。
与此同时，麦克阿瑟也提出了带有鲜明个性色彩的方案。该方案建议，以陆军为主力沿着新几内亚进军菲律宾群岛，最终以此为基地，直捣日本本上。在一系列陆军为主攻的跃进中，以海军担任陆军的人员护送和供给服务。
以庞大的太平洋舰队担任陆军的辅助手段，使海军成为陆军随意摆布的工具，这是美舰队总司令金上将和太平洋舰队总司令尼米兹上将无论如何不能苟同的。尼米兹为此辩驳道，麦克阿瑟进攻日本的方案舍近求远，耗损人员和供应，并且将旷日持久。金则认为，这是典型的麦克阿瑟主义，意在突出自己。
金返回华盛顿，向马歇尔汇报了各司令部之间的关系问题，尤其是尼米兹的部属哈尔西进入麦克阿瑟管辖的海区作战之后的有关指挥问题。这是涉及到尼米兹和麦克阿瑟谁高谁下的问题。最后，参谋长联席会议作出妥协，哈尔西在战略上受麦克阿瑟的原则指导，战术上则由他自己决定。
尼米兹为了使自己合理的作战方案能够为参谋长联席会议和他们的各小组委员会所选中，作了许多努力。最后，华盛顿的决定传达下来，他们接受了尼米兹的方案。麦克阿瑟虽竭力反对，也未能劝阻住最高当局。因此，尼米兹的进攻方案为主线，麦克阿瑟则继续从南面进攻。
日军瓜岛惨败后，在俾斯麦海战中又一次遭到重创。此战迫使日本大本营把主要注意力转移到新几内亚方面，并决心集中陆海军力量在这个方向建立作战基地。山本五十六奉命用日本航空兵的精华——航空母舰舰载机去协助海军作战。
于是，从4月7日起，日机空袭瓜岛，矛头对准所罗门方面，接着，又连续空袭了新几内亚的莫尔兹比港等地。这种持续的骚扰性空袭，对美军造成了一定损失，但日军的损失大于美军。4月中旬，山本决定亲自到所罗门群岛北部的日本基地，视察防务并鼓舞士气。
通过情报资料，尼米兹获知这一消息后，立即将这个至关重要的情报通告给了第57特混舰队司令哈尔西将军，请他迅速制定一个能保守这一情报机密的伏击计划。
为慎重起见，尼米兹专门请示华盛顿，征求罗斯福总统的意见。经过诸多高级将领的协商，最后罗斯福总统下令伏击山本五十六。
尼米兹接到“干掉山本”的电报后，马上电令哈尔西不惜一切代价执行行动。
伏击成功主要在于密码分析家破译了日方密码。其实，在此之前，美军已完全掌握了该秘密。
美方为了避免使日方觉察到山本毙命的真相，一直成功地隐瞒了密码被破译的事实。为了麻痹日本人，尼米兹甚至指示美航空兵部队，在伏击山本五十六的地点上空作“例行巡逻”，使日本人误认为山本之死纯属偶然事件。
