1941年12月2日，斯普鲁恩斯率部离开珍珠港，在哈尔西指挥下执行向威克岛运送战斗机的任务，因而免遭珍珠港劫难。此后，数次率部为航空母舰特混舰队护航。
1942年5月，哈尔西率第16特混舰队返回珍珠港。正在策划中途岛战役的尼米兹发现哈尔西为皮肤病所苦，必须住院治疗。哈尔西力荐斯普鲁恩斯接任第16特混舰队司令，得到尼米兹批准。尼米兹还命令紧急抢修“约克敦”号航空母舰并以此为核心组建第17特混舰队，由弗兰克·弗莱彻海军少将任司令。尽管尼米兹明令资深的弗莱彻负责中途岛战役的战场指挥，但在实际作战中两支舰队始终是独立指挥和独立作战的。5月28日斯普鲁恩斯率2艘航空母舰（“企业”号和“大黄蜂”号）、6艘巡洋舰和9艘驱逐舰离开珍珠港，于6月3日与弗莱彻在中途岛东北的预定海域会合，等待与日本联合舰队交战。
6月4日黎明，日本航空母舰舰队司令南云下令第一攻击波轰炸中途岛。因为不知道美国舰队在附近，南云为使第二攻击波尽快出动，将原计划对付航空母舰而携带鱼雷的飞机全部改装炸弹。正在此时，侦察机报告发现美国航空母舰，使南云左右为难：第一攻击波即将降落，需要补充油料和炸弹，第二攻击波又需要重新换装鱼雷；保护航空母舰的战斗机即将耗尽油料。南云下令一面向北撤退，一面接收飞机、换装鱼雷、补充油料，而卸下的炸弹就放置在航空母舰甲板上。
与此同时，注重空中搜索的斯普鲁恩斯得到侦察机的报告：发现两艘日本航空母舰，有大批飞机飞往中途岛。斯普鲁恩斯据此判断出日机的返航时间，下令“企业”号和“大黄蜂”号航空母舰的舰载机从远离日舰200海里的地方全部起飞，突袭日本航空母舰。此举被视为斯普鲁恩斯的第一个重要决策。美军先后有3个鱼雷轰炸机中队飞抵目标上空，但因没有战斗机护航而攻击失利，41架轰炸机当中只有6架得以返回航空母舰。然而，南云既没有很好地组织空中侦察，又无法迅速派出战斗机，还忽略了重要的规律——鱼雷轰炸机出现在哪里，俯冲轰炸机就会随之来临。就在南云的部分飞机在甲板上待命起飞的时候，斯普鲁恩斯的俯冲轰炸机飞抵日本航空母舰的上空，弗莱彻的飞机随后赶到。前者向着“赤城”号和“加贺”号航空母舰俯冲投弹，后者则向“苍龙”号航空母舰俯冲。“赤城”号中弹后引起甲板上的炸弹爆炸，“加贺”号和“苍龙”号亦中弹，陷入火海，先后沉没。后来，斯普鲁恩斯曾这样谈及此次行动：“某些作者赞扬我能够准确地选择日本航空母舰处于最不利的状况——飞机甲板上摆满已经补充油料、装好弹药、等待起飞的飞机——的时机去实施攻击，其实，不是那么回事。我自己认为唯一可以自诩的是，我十分敏感地意识到亟需采取出其不意的行动，并竭力要求在接近敌人后立即以我方的全部实力打击敌航空母舰。”当天稍晚，脱逃的“飞龙”号航空母舰舰载机发现并击毁了弗莱彻的“约克敦”号航空母舰，弗莱彻将指挥权移交给斯普鲁恩斯。斯普鲁恩斯北舰队将迎面而来的“飞龙”号航空母舰击沉后即不顾上级的责备和参谋人员的反对而收回全部飞机，掉转航向，迅速撤往中途岛附近海域，午夜过后再率部西返，以便在天明时充分发挥舰载机的优势，使山本通过夜战复仇的计划破产。此举被视为斯普鲁恩斯的第二个重要决策。在追击过程中停止追击，以免进入威克岛日军的空中势力圈，使山本在空中势力圈内与美国舰队决战以挽回败局的企图化为泡影。此举被视为斯普鲁恩斯的第三个重要决策。
中途岛战役之后，斯普鲁恩斯于1942年6月调任太平洋舰队参谋长。其时马绍尔群岛进攻计划业已确定，但斯普鲁恩斯认为美军既缺乏马绍尔防务情报，又缺乏两栖作战经验，还是先攻占吉尔伯特群岛较为有利。他的作战计划得到批准之后，斯普鲁恩斯又周密考虑指挥官的选调、兵力兵器的配置和后勤保障的组织诸问题，还根据尼米兹的指示组建有着重要作用的机动勤务舰队。他在参谋长任内晋升为海军中将，与尼米兹同吃同住，共同探讨战争指导和太平洋战区的各期作战行动，关系极为融洽。
1943年8月，斯普鲁恩斯出任中太平洋舰队司令，以“印第安纳波利斯”号巡洋舰为旗舰，组织指挥吉尔伯特群岛战役。参战部队编组为5支特混舰队，拥有11艘航空母舰，主要进攻马金岛和塔拉瓦岛。11月20日，美军在火力准备之后开始登陆作战，遭到日军的顽强抵抗。由于海军炮击时间太短对敌工事破坏不够，空中突击时机不当次数太少，两栖登陆车辆太少且效果欠佳，通信装备质量低劣，再加上没有翼侧和海潮的影响，美军血战3天才结束战役，歼敌4000余人。其中在塔拉瓦以伤亡3000余人的代价歼敌3000余人，有“可怕的塔拉瓦海滩”之说。斯普鲁恩斯总结此役的经验教训，使两栖作战的理论与战术得到重大发展。
1944年1月29日，斯普鲁恩斯指挥登陆部队和5支特混舰队以两天的炮火准备开始马绍尔群岛战役。美军在1月31日先克马朱罗岛，再战罗伊—纳慕岛。2月1日，协同行动准确而及时的美军在夸贾林岛登陆，激战7天而全歼守敌。夸贾林岛战役之后，斯普鲁恩斯晋升为海军上将，所辖中太平洋舰队改称第5舰队。4月24日，马绍尔群岛皆被攻克。在此期间，斯普鲁恩斯的航空母舰舰载机还对特鲁克群岛实施了毁灭性进攻，将5万守军孤立起来。在马绍尔群岛战役中，美军有效地运用夺取岛上飞机场而以空中火力压制周围岛礁地区的战术，以伤1582人、亡372人的代价歼敌8122人。
接着，斯普鲁恩斯奉命将攻击目标指向作为日本内防御圈战略要点的马里亚纳群岛。参战美军为第5舰队的4支特混舰队（辖包括15艘航空母舰在内的600余艘舰船）和两栖登陆部队的4个师又1个旅，共13万余人。6月15日，美军依靠舰载机的火力掩护和支援在塞班岛登陆，守岛日军殊死抵抗。在得知日本联合舰队前来对抗的情报后，斯普鲁恩斯决定取消关岛登陆而加速攻占塞班岛，并作好迎战舰队的准备。19日，双方舰载机展开激战，美军潜艇趁敌不备，击沉2艘航空母舰。从19日夜到20日上午，美方因缺乏空中搜索而失去最佳进攻机会。20日下午，美军损失80余架飞机而击沉敌1艘航空母舰和2艘油船，击伤6艘航空母舰及其中他战舰。日本舰队仓皇撤退。7月6日塞班岛日军高级将领自杀。次日，发起自杀性反攻的3000名日军全部被歼，塞班岛被攻克。其他诸岛亦随后陷落。马里亚纳群岛的失守导致东条内阁的垮台。此役使日本的舰载机飞行员损失殆尽，日本航空母舰舰队的战斗力严重受损，西太平洋的制海权完全转归美军。
此后，斯普鲁恩斯建议攻占硫磺岛和冲绳岛，以硫磺岛的机场作为空袭日本本土的B-29轰炸机的应急降落场和护航战斗机的前进基地，得到了上级的批准。参战美军拥有约600艘舰船，共22万人。1945年2月17日，斯普鲁恩斯下令进行两天的火力准备。19日起，登陆作战的美军因日军凭借坚固工事抵抗而伤亡惨重。美军后来在坦克支援下大量使用喷火器、火箭筒，使战事获得重大进展。3月16日，硫磺岛战役结束，美军以伤亡2.8万余人、损失33艘舰艇、168架飞机的代价全歼守敌2.3万人。斯普鲁恩斯从中总结出夺取港口或在登陆地域建立浮动设施和合理组织物资装备的运输是登陆作战中绝对不可疏忽的问题。
日军在冲绳岛有10万人、250架飞机，在周围海区设有数十个雷区和防艇障碍区，在附近岛屿集结有500架神风攻击飞机。盟军参战部队有7支美国特混舰队和1支英国特混舰队，共45万余人、1457艘舰船（36艘航空母舰、2108架舰载机）。3月27日，美军攻占冲绳岛西部的庆良间群岛作为海军前进基地。4月1日，在火力准备之后，美军登陆成功，建立起宽大登陆场。4月5日，日军开始强烈抵抗。6月，日本神风攻击机和轰炸机击沉美军16艘舰船。7日，美军飞机击沉“大和”号战列舰。神风攻击机使美国警戒雷达舰损失惨重，美军飞行员的减员愈益增多。岛上美军进攻日军第一道防线受挫，激战10天而无法突破。4月19日，美军再次进攻，于24日突破日军防线。5月8日，美军进攻日军第2道防线，直到21日方才奏效。近两个月的连续作战，使第5舰队指挥官们的体力和精力消耗殆尽。尼米兹被迫调换全部高级指挥官。斯普鲁恩斯由哈尔西接替，第5舰队改称第3舰队。6月22日，战役结束，10万守军全部被歼。
1945年9月，斯普鲁恩斯奉命指挥驻日本的全部海军。11月，升任太平洋舰队总司令兼太平洋战区最高司令。1946年3月，出任美国海军军事学院院长，进行教学改革，强调战略、战术和后勤之间的相互依赖关系。
1948年7月，退出现役。1952～1955年出任美国驻菲律宾大使。
1969年12月13日，战时荣获3枚优异服务勋章、被尼米兹称为“海军上将中的上将”的斯普鲁恩斯去世。
