第4章 丙型肝炎的母婴传播 (2)
有报道指出，抗HCV和HCV RNA阳性无症状母亲，检出初乳抗HCV滴度上清液1∶1～1∶20，沉淀0～1∶2，比母体血清抗HCV滴度1∶40～1∶30 000或1∶80～1∶40000低很多，初乳上清液和沉淀的HCV cDNA滴度也明显低于母亲血清的滴度(P＜0.0001)，所生婴儿母乳喂养，随访1～18个月，婴儿血清HCV RNA阴性，无1例感染HCV，推测这可能是由于初乳中HCV量少，小剂量的HCV在胃肠道失活及口腔胃肠黏膜完整可防止HCV感染。表明这些母亲的母乳喂养安全。但有5例剖宫产母亲，产后3个月时出现症状，抗HCV和HCV RNA滴度升高，其中3例婴儿母乳喂养5～6个月时，婴儿抗HCV水平升高，HCV RNA变为阳性。因此提出对有症状母亲，尤其是病毒负荷量高或乳头破损者，应避免母乳喂养。还有研究发现36%肝功能异常者，唾液中可检出HCV RNA，唾液HCV RNA与血清中HCV RNA相关，提示应避免将食物咀嚼后再喂给孩子。
五、 母婴传播的影响因素
HCV母婴传播率受很多因素的影响，如母亲血中HCV病毒载量较高时，垂直传播的危险性增加；单一感染HCV的母亲母婴传播率较低，合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染后传播率增加；HCV基因型、分娩方式、母乳喂养等对母婴传播发生率也可能有影响。
1.感染率与母亲病毒血症目前多数学者认为HCV感染母亲的病毒血症水平是影响其传染的关键因素，高病毒血症增加垂直传播的危险。Molin等报道69例有HCV病毒血症的母亲所生产的76个婴儿中有5例感染了HCV（6.6%），而26例抗HCV阳性无病毒血症母亲所生产的29个婴儿中无一例感染HCV，且5例将HCV垂直传播给下一代的母亲的平均HCV RNA病毒载量明显高于其他有病毒血症的母亲。Okamoto等的研究显示，HCV母婴传播率为8%（7/26），并且均发生于HCV高病毒载量（≥2.5×109copies/ml）的母亲。因此他们认为母亲HCV高病毒载量为HCV垂直传播的危险因素。一项多个临床研究的荟萃分析发现，30例母婴HCV传播中，仅2例母亲的HCV RNA滴度＜109copies/ml。因而，一些学者提出HCV RNA滴度＞109copies/ml的孕妇，其婴儿被HCV感染的危险性大。理论上，干扰素治疗可降低母体病毒血症水平，从而降低HCV垂直传播概率。但目前，对妊娠期干扰素治疗或干扰素联合其他药物进行抗病毒治疗的安全性以及其有效性尚需大型随机临床试验确认。
2.合并HIV感染HCV与HIV关系密切。Bonacini等的一项流行病学调查显示，33％的HIV感染者可以合并HCV感染，目前多数研究认为孕妇合并HIV感染后，HCV母婴传播的发生率明显高于HCV单独感染者。Zanetti的一项前瞻性研究中提示合并HIV感染的HCV母婴传播率为22.5%，而单一HCV感染者为3.2%。Gibb对441例HCV感染母亲及其婴儿进行研究，HCV垂直传播率为6.7％，而合并HIV感染者HCV垂直传播率为总HCV垂直传播率的3.8倍。而Conte等在最近的一项研究中则发现HCV母婴传播率与母亲合并感染HIV及在妊娠期进行抗病毒治疗有关。
3.分娩方式许多研究认为分娩方式不影响HCV母婴传播的发生率，但也有报道提示经阴道分娩的婴儿感染HCV的概率高于非经阴道分娩的婴儿。Okamoto等的研究中7名HCV感染婴儿均经阴道分娩，在所有16名生于HCV高病毒载量母亲并经阴道分娩的婴儿中，HCV垂直传播率为44％。Gibb等认为胎膜破裂前进行择期剖宫产将大大降低HCV的垂直传播率。但一些学者对此持怀疑态度，还需要更大样本的确证研究。Okamoto等还发现在HCV感染的婴儿出生时血液中仅能检测到微量HCV RNA，而在出生后1～3个月HCV病毒载量迅速增加，并且经阴道分娩的HCV母婴传播率增加，可能与分娩时母婴经胎盘的微输血有关，并提示感染可能发生于围生期。
妊娠合并丙型肝炎者剖宫产率增加2倍。阴道分娩是否增加HCV的母婴传播率目前的研究仍有争议。大部分研究认为HCV的母婴传播更易发生于经阴道分娩，认为选择性剖宫产能减少HCV的母婴传播，其HCV感染孕妇阴道分娩与选择性剖宫产的母婴传播率分别为4.3%与3.0%。但急诊剖宫产HCV的母婴传播率与阴道分娩相似。因而目前并不主张对患丙型肝炎的孕妇行常规剖宫产。对同时感染HIV的孕妇，考虑剖宫产终止妊娠。
4.单纯HCV感染母体病毒水平与基因型围生期前瞻性研究显示，HCV感染母亲的病毒血症水平是影响传染的关键因素，病毒血症有使垂直传播危险增加的趋势。如3对基因型一致的母婴，母亲的HCV RNA平均滴度高于婴儿未被感染的母亲。在15例抗HCV及HCV RNA阳性孕妇分娩的15例婴儿中，仅1例婴儿血清抗HCV及HCV RNA阳性，其母分娩时血清HCV RNA滴度为109copies/ml，抗HCV滴度1∶20000，其余14例未发生HCV母婴感染的母亲，分娩时血清HCV RNA滴度为106copies/ml，抗HCV滴度1∶4～1∶1000。
在53例抗HCV阳性孕妇中，31例HCV RNA阳性，所生54名婴儿中(双胎1例)，有3例血清HCV RNA阳性，其母亲分娩时血清HCV RNA平均滴度高于109copies/ml。最近Kumar报道，5例有症状母亲，HCV抗体滴度为1∶45000～1∶90000，HCV RNA为(2.5～4.5)×109copies/ml，其中3例婴儿在3个月出现了症状。Thomas汇总9篇文献发现，30例母婴HCV传播中，仅2例母亲的HCV RNA滴度＜109copies/ml。因而，有学者提出HCV RNA＞109copies/ml的孕妇，其婴儿被HCV感染的危险性大；当母亲HCV RNA＜109copies/ml，婴儿可不被传染。综上所述，母亲高滴度HCV病毒血症是母婴传播的重要因素之一。
有关HCV基因型对母婴传播的影响报道不一，许多学者发现，成对母婴感染HCV基因型相同。Kumar分析61例感染HCV孕妇，检出1ａ型26例、1ｂ型14例、3ａ型14例、2ａ型6例，其中3对有症状母婴，基因型均为3ａ型。Zuccotti在分析16例HCV感染孕妇中发现，1ｂ、3ａ型是母婴传播中最常见的基因型，提出似乎HCV母婴传播在3ａ型时才发生。而Zanetti却发现8对感染母婴，HCV基因型1ａ型4例、3a型2例、1ｂ型和2ａ型各1例。Kudo观察到6例感染婴儿母亲，4例是1ｂ型，2例是2ａ型；而未使婴儿感染的6个母亲中，5人1ｂ型，1人2ａ型。因此认为单纯HCV感染，基因型与HCV母婴传播无显著关系。他还发现6对HCV感染母婴与未被感染母婴的HCV顶部与底部片段信号的强弱、血清含HCV高或低密度片段，以及HCV感染母婴的同源性均对HCV母婴传播有一定影响。
5.母亲肝功能异常妊娠合并丙型肝炎一般无症状，均能顺利分娩。但分娩前孕妇ALT≥110U/L的HCV感染者，其婴儿感染HCV的概率有显著增高。Bortolotti等的长期随访调查显示，产前ALT≥110U/L的HCV感染母亲，其1.5～14岁无症状子女，62%有ALT轻微升高，8例有持续性病毒血症，2例有间歇性病毒血症，3例有轻微肝炎，4例有慢性肝炎。由此可见，对肝功能异常的HCV感染母亲应进行积极的保肝治疗，必要时考虑终止妊娠。有学者发现14例慢性HCV感染母亲，所生无症状子女，虽然ALT增高15～105倍，抗HCV也阳性，但24个月内ALT能降至正常。HCV感染母亲血中可能存在抗C100，发现抗C100的低检出率与母婴传播发生率的增加有关。
研究者认为虽然抗C100是针对病毒非结构蛋白NS4的抗体，而不是中和抗体，但它可能代表一个目前未明确的与HCV低感染性有关，不依赖于基因组RNA水平的抗体。Okamoto等的研究显示，在HCV高病毒载量母亲中，抗NS4明显低于HCV低病毒载量母亲，因此他们认为抗NS4阴性为HCV垂直传播的危险因素。Azzari等研究认为母亲外周血单个核细胞HCV感染及病毒的复制状态在HCV垂直传播中有重要作用。目前已知HCV可以感染外周血单个核细胞，在这项研究中13例发生了HCV垂直传播的母亲外周血单个核细胞中HCV RNA正链均为阳性，其中5例患者可检测到HCV RNA负链，而53例未发生HCV垂直传播的母亲中仅有13例可检测到HCV RNA正链，其中无一例可检测到HCV RNA负链。
6.妊娠期并发症患慢性丙型肝炎的孕妇在妊娠和分娩时同样有胎膜早破、早产、胎位不正等并发症发生。Spencer等研究认为胎膜早破时间超过6h，HCV的母婴传播率明显增加，但Healy等的研究却认为胎膜早破关系不大。其他并发症与HCV的母婴传播关系的报道较少。有研究证明对患丙型肝炎的孕妇行羊膜腔穿刺、脐血穿刺是丙型肝炎母婴传播的潜在危险因素，在产程中行胎儿头皮血检测了解胎儿宫内状况也可能增加HCV的母婴传播，但其传播方式还不能确定。
7.静脉吸毒Resti等在一项大型调查后发现，由于静脉吸毒而感染HCV的抗HIV阴性母亲，其母婴传播概率（12%）明显高于无静脉吸毒史的单独HCV感染母亲（2%）。Nikolopoulou等的一项大型随机临床试验表明，静脉吸毒的年轻女性HCV感染者，其血清HCV病毒血症（49/84，58%）概率明显高于普通人群，他们认为，这与静脉吸毒行为密切相关，静脉吸毒可导致HCV反复感染，持续出现病毒血症，这可能是静脉吸毒人群HCV垂直传播概率显著高于普通人群的原因。因此应加强对这一人群的监测并提供必要咨询，使其了解静脉吸毒对下一代的危险性。对于静脉吸毒的年轻女性，一定要在戒毒后相当一阶段才能考虑妊娠，若吸毒期间已发生怀孕，应及时终止妊娠。此外静脉吸毒的母亲，其身体状况、免疫力以及产科护理等与单独HCV感染母亲不同，均可影响HCV垂直传播概率。
8.侵入性检查有证据显示羊膜穿刺术是传播感染婴儿的可能危险因素，然而在前瞻性研究中，16例病毒血症母亲在孕4个月时的羊水中仅1例发现HCV。我们应用荧光定量PCR和RT-PCR技术检测34例血清HCV RNA阳性孕妇的羊水标本，结果仅有2份羊水标本中HCV RNA阳性，阳性率极低（5.9%），提示羊水不是HCV母婴传播的主要途径。最近的一项大型研究发现，93例在分娩时进行头皮静脉检测的婴儿中11.8%发生母婴传播的HCV感染，而631例未检测的婴儿中9.2%发生母婴传播HCV感染，但本研究并不清楚在检测的婴儿中是否存在其他传播的危险因素。母亲HCV感染时不鼓励对胎儿通过头皮静脉导管进行血气监测，毕竟检测过程增加了母血污染胎儿的概率，但目前尚难获得肯定证据以证明羊膜穿刺术等侵入性检查是HCV垂直传播的危险因素。
9.母乳喂养部分HCV RNA阳性且病毒载量较高的孕妇乳汁中可检出HCV RNA，但目前有关HCV通过HCV RNA阳性母亲的密切接触（如母乳喂养）途径垂直传播的危险性尚无定论，多数学者认为HCV感染母亲进行母乳喂养是安全的。但若母乳喂养时出现乳头受伤、破裂或出血情况，应暂时停止。合并HIV感染是母乳喂养的禁忌证。
（陈玉琪 汤勃）
