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第17章 丙型肝炎的抗病毒治疗 (1)

第7章 丙型肝炎的抗病毒治疗 (1)

一、 概述

急性丙型肝炎病毒感染患者50%~84%发生慢性化,后者25%在3~20年演变成肝硬化,进一步可进展为肝细胞癌。在丙型肝炎演变过程中,HCV起着重要作用,且这一作用始终贯穿于整个病程中。因此为阻止或延缓丙型肝炎病变的进展,有效的抗病毒治疗显得极为重要。

1.抗病毒治疗的目的是最大限度地抑制病毒复制甚至清除病毒,减轻肝组织炎症坏死及纤维化,防止进展为肝硬化,从而改善患者生活质量,减少原发性肝癌的发生。

2.抗病毒治疗的适应证只有血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。但在决定是否治疗时还应考虑以下几种因素:①血清ALT或AST持续或反复升高,或肝穿刺病理学检查显示有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。②血清转氨酶持续正常或仅轻度升高者,肝病理组织学轻微炎症,无明显纤维化者病情通常进展缓慢,发展为肝硬化的可能性很小,可暂不予治疗,但需要每隔3~6个月监测患者血清ALT、AST、HCV RNA的变化;如果肝病理组织学已有明显纤维化者,无论炎症坏死程度如何,仍需抗病毒治疗。③代偿性肝硬化者对抗病毒治疗的耐受性和疗效降低,但给予治疗有可能使病情稳定、延缓或阻止病变的进展,应根据患者的病情和患者的意愿选择是否进行治疗。④失代偿的肝硬化患者难以耐受干扰素的不良反应,因此不宜治疗。⑤患者对治疗的渴望程度也是决定是否治疗应考虑的因素之一。

目前用于HCV抗病毒治疗药物种类较多,其中干扰素α是抗HCV的最有效药物,兼有抗病毒特性及向上调节免疫系统功能,可激活NK细胞,促进树突状细胞的成熟和记忆性T细胞的增殖,防止T细胞凋亡。目前常用的干扰素包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFNα)三种类型,复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。而聚乙二醇化干扰素是在IFN-α分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期延长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。目前使用的聚乙二醇化干扰素包括PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b两种,两者除在干扰素的结构上的区别外:前者的第23位氨基酸是赖氨酸(Lys),后者的第23位氨基酸是精氨酸(Arg);在聚乙二醇化时也有不同,前者是分支型,聚乙二醇结合位点在第31位赖氨酸,分子质量40kD,抗病毒活性同干扰素α-2a;后者是直链型,聚乙二醇结合位点在第34位组氨酸,抗病毒活性同干扰素α-2b,分子质量12kDa。但在疗效方面,两者无显著性差异。

慢性丙型肝炎干扰素抗病毒治疗经历了三个阶段,第一阶段是重组IFNα的单药治疗,持续病毒学应答率低,只有19%左右,第二阶段是重组IFNα与利巴韦林联合治疗,将持续病毒学应答率提高到41%左右,第三阶段是聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFNα)与利巴韦林联合应用,是目前最有效的抗病毒治疗,使持续病毒学应答率提高到55%左右。

二、 急性丙型肝炎抗病毒治疗方案

急性丙型肝炎病毒感染仅在一小部分患者中出现症状,全球每年新发病例300万~400万人,美国每年有38 000例新发患者,但只有6 300例(17%)表现为有症状急性肝炎。研究表明,有症状的急性丙型肝炎病毒感染比无症状者有较高的病毒自发清除,急性丙型肝炎如果不进行有效的抗病毒治疗,50%~84%的患者将发展成慢性肝炎,进展为慢性肝炎的影响因素一般包括性别、年龄、病毒基因型以及宿主的免疫状态等。因此对于丙型肝炎病毒暴露后群体应进行严密监测,及时发现无症状急性肝炎并进行治疗。

关于急性丙肝患者抗病毒治疗的时机目前仍存在争议。主要原因是,近年来HCV感染的自然史发生了一些改变。一项研究表明,在有症状的急性丙型肝炎患者中,52%患者可发生自发性HCV清除,而无症状者则无一例发生自发性清除。对于易发生自发性HCV清除的患者(如有症状、白人、女性、高ALT水平、低病毒载量及基因型3型感染者),可观察2~3个月,如不能发生自发性HCV清除,可再给予抗病毒治疗。另一项研究表明,在发病后的第8、12和20周时进行抗病毒治疗,SVR率分别达到95%、93%和76%。因此推迟治疗2~3个月并不影响持久病毒学应答率,同时可减少不必要的用药。日本学者研究表明,发病后8周急性丙型肝炎患者,每天注射人淋巴细胞干扰素α(600万U)治疗4周,其SVR率可达87%,治疗后1周病毒阴转的患者SVR率较高,对于未阴转患者再延长疗程20周(600万U每周3次),其SVR率可达100%,而在发病后1年再进行治疗,其SVR率分别为40%和54%。

目前已经公认,α干扰素治疗可取得较好的治疗效果,能有效防止急性丙型肝炎的慢性化,且治疗前病毒载量及基因型并不影响疗效。一项荟萃分析表明,治疗组SVR率平均可达62%(37%~100%),而未治疗组仅为12%(0~20%),但在有关α干扰素的疗程、剂量、是否联合利巴韦林等问题上仍存在争议。干扰素治疗可选择高剂量普通干扰素或者聚乙二醇化干扰素(长效干扰素),HCV基因型1型的急性感染治疗24周,HCV基因2型或3型急性感染可以治疗12周。另一种策略是对于获得RVR的患者治疗12周,而对于未获得早期病毒清除者或复发者治疗至24周。但总的来说,24周的抗病毒治疗应是最佳选择。而在治疗的第1个月,如果提高普通干扰素的每周剂量可以达到更高的SVR。

国外报道,对于一组感染后平均89d(30~112d)的急性丙肝患者,使用普通干扰素进行治疗,在治疗前4周,给予500万U每日注射进行诱导治疗,然后给予500万U每周3次维持治疗20周,SVR率可达到惊人的98%(43/44),平均随访135周,HCV RNA仍然阴性。对于长效干扰素,多因素分析显示PEG-IFNα-2b剂量大于每周1.2μg/kg是SVR的独立预测因素。对于是否联合利巴韦林治疗,部分学者临床研究表明,干扰素单药治疗的疗效已经相当理想,加用利巴韦林并不能显著增加SVR,且单用干扰素比干扰素联合利巴韦林的不良反应要小,费用也低,适合在绝大部分患者中应用。而对于干扰素单药治疗无应答者或者合并HIV感染者,可考虑联合治疗以提高SVR。

三、 慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案

慢性丙型肝炎干扰素抗病毒疗效与病毒基因型有关,对于基因2或3型慢性丙肝患者,治疗24周可获得75%~80%持续病毒应答(SVR),而基因1型和4型治疗48周SVR则在45%~55%。在抗病毒治疗过程中,利巴韦林的用法有两种:固定剂量方法(PEG-IFNα-2b治疗或PEG-IFNα-2a治疗非基因1型时,800mg/d)及依据体重调整剂量方法:1000mg/d(<75kg)或1200mg/d(>75kg)。

在启动IFN联合利巴韦林治疗前,应完成下列程序:①完整的医疗史及临床检查;②基线值实验室检测包括肝生化、肾功能、血糖、血细胞计数、尿常规、甲状腺功能和自身抗体;③血清HCV RNA定量和HCV基因型/血清型;④必要时肝活检;⑤必要时心肺功能评估,特别是对于老年患者;⑥必要时心理评估;⑦妊娠试验。

治疗期间应注意以下方面:①完整的医疗史及每次随诊的临床检查。②每4周查肝生化和肾功能,治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查肝功能。③在治疗后的第1个月应每周检查1次血常规,以后每4周检查1次血细胞计数直至6个月,然后每3个月检查1次。④治疗4周、12周及治疗结束时检测HCV RNA。⑤所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月检查甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。⑥必要时心理评估,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应停药并密切防护。⑦必要时做胸片、视力或听力检查。⑧必要时心血管评估。⑨强调治疗期间必须避孕。对获得ETVR(治疗结束时病毒学应答)的患者应当进行随访,并且应在24周后对血清HCV RNA再次评估,以观察是否有SVR(持续病毒学应答)。

1.初治患者的治疗方案

(1)PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:对于基因1型和4型丙肝,PEG-IFNα(2a 180μg或2b 1.5μg/kg)每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1 000~1 200mg/d,疗程48周;基因2型和3型丙型肝炎,PEG-IFNα每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林800mg/d,疗程24周。有部分研究认为,16周疗程与24周疗程的SVR率无明显差异,但大样本研究并不支持此结论。至12周时检测患者血清HCV RNA变化情况是决定是否进一步治疗的重要参考指标,尤其对于基因1型慢性丙肝,目前认为:①如HCV RNA下降幅度<2 个对数级,提示抗病毒疗效差,则考虑停药;②如HCV RNA 定性检测为转阴或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;③如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。

(2)普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3~5MU,隔日1次肌内注射或皮下注射,联合口服利巴韦林800~1000mg/d,建议治疗48周。

(3)对不能耐受利巴韦林不良反应者:可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFNα治疗。

2.治疗后复发或无应答患者的治疗方案

(1)初次单用IFNα治疗后复发的患者,可采用PEG-IFNα或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗,仍可获得较高SVR率(47%,60%)。

(2)初次单用IFNα无应答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~15%和34%~40%)。

(3)初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗。

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