第12章 丙型肝炎肝硬化及肝衰竭并发症处理原则 (1)
慢性丙型肝炎发展到肝硬化阶段，容易发生各种并发症，患者常常死于各种并发症，因此，并发症的处理也非常重要。
1.肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是丙肝肝硬化和肝衰竭的晚期并发症，预后凶险，是患者死亡的重要因素。
（1）诊断标准及分型：目前尚缺乏确诊HRS的特异性指标。2007年salerno诊断标准：
①肝硬化并腹水；
②血清肌酐（Scr）＞133μmol/L（1.5mg/dl）；
③至少2d停用利尿药和给予清蛋白扩容后（推荐用量为每天静脉输注1g/kg体重的清蛋白，最大量为每天输注100g清蛋白），不出现肾功能好转（Scr下降到133μmol/L以下）；
④无休克；
⑤目前和近期无肾毒性药物用药史；
⑥24h尿蛋白≤500mg，尿红细胞＜50个/HP，超声检查无尿路梗阻及肾实质损害。
按HRS发生的可能机制、进展速度和预后，可将其分为2个型。
Ⅰ型又称急进型。肾功能恶化发展迅速，Scr成倍升高，在数日至2周内＞221μmol/L，平均351μmol/L，GFR明显下降（50％以上）。Ccr＜20μmol/min，伴有少尿，稀释性低血钠。此型多见于严重肝衰竭。部分患者无明显诱因，有些则有细菌感染（特别是SBP）、上消化道大出血、大量放腹水未补充胶体溶液等，病死率高，治疗后存活率＜10%，平均生存时间2周。
Ⅱ型亦称渐进型。发生与发展缓慢，持续数周或数月，肾功能轻度下降，Scr＜221μmol/L，平均178μmol/L，多发生在有一定程度的肝脏代偿功能者，临床特点为腹水反复发作，最终出现利尿药抵抗的顽固性腹水，生存时间较Ⅰ型长，平均为6个月。
（2）预防
①积极治疗原发病：如能保护和改善肝功能，就可减少和逆转HRS的发生。人工肝支持治疗既是肝衰竭治疗的重要手段，也是预防HRS发生的有效措施。
②维持有效血容量：有效血循环容量不足是HRS的始动因素，因此在肝病整个治疗过程始终要注意维持足够的有效循环血量，及时补充血浆或清蛋白。当疑有低血容量和早期HRS，及时适当扩容，可起到预防作用。
③防止和纠正引起HRS的各种诱因：如避免强烈利尿，大量放腹水时应补充胶体溶液，尤其当肝衰竭时不宜大量放腹水，否则可加速肾衰竭。及时防治感染、大出血、水电解质紊乱等并发症。特别是发生SBP时，在积极抗感染同时，有条件补充大剂量清蛋白，不使用损害肾功能药物。
④密切监测生命体征、肝肾功能：观察出入量及体重变化，检测血尿电解质、肌酐及血酸碱平衡。争取及早发现和处理。
（3）治疗
①一般支持治疗：低蛋白高热量饮食，适当补液。Ⅰ型患者每日补液量限制在 1 000ml 左右，出现少尿时限制在500ml 左右。Ⅱ型患者每日钠摄入量在40~80mmol/L，对肝硬化难治性腹水（螺内酯通用至400mg/d，呋塞米160mg/d，持续7d仍无利尿反应）采取大量放腹水，适当扩容。对于张力性腹水首选大量放腹水，恢复对利尿药的敏感性并同时补充清蛋白。
②血管活性药物应用
解除肾血管痉挛药物：早期应用解除肾血管痉挛药物，可能有一定预防作用，对已发生的HRS作用不大，此类药物主要有莨菪类药物、多巴胺、前列地尔等。
收缩血管药物应用：合理应用收缩血管药物，联合应用血浆，可促使全身和内脏血管收缩，增加有效血容量，改善肾血流量和肾功能。此类药物主要有奥曲肽、米多君、特利加压素（terlipressin）、8-鸟氨酸加压素（ornipressin）等。
丙型病毒性肝炎防治新进展其他药物：如乙酰半胱氨酸、K阿片样激动药、内皮素-1受体拮抗药等药物，确切疗效尚不清楚。
③血液净化治疗：严重HRS或药物研究无效，Scr＞300μmol/L，pH＜7.2或难以纠正的酸中毒，或出现体液容量负荷过多、高钾血症、肺水肿时应考虑血液净化。目前应用较多的分子吸附再循环（MARS），不仅可排出过多水分，还可清除毒素、胆红素、氨等代谢产物，减轻黄疸和肝性脑病，延长生存时间，优于常规血液净化方法。此外连续性肾脏替代治疗（CRRT）是近年在血液透析基础上发展起来的一种新型血液净化技术。CRRT具有稳定血流动力学，精确控制容量，维持水、电解质酸碱平衡、内环境稳定，改善氮质血症的作用，是治疗急、慢性肾衰竭的有效方法，CRRT对HRS可能有一定疗效。由于HRS患者肝功能损害严重，凝血机制障碍，血透时易发生出血、DIC、休克及感染等严重并发症。因此血液净化仅适用于那些肝脏可以恢复或等待肝移植的HES患者。
④外科治疗：经颈静脉门-体分流术（TIPS）：TIPS治疗门脉高压症合并HRS时门脉压梯度下降非常显著，肾灌注及GFR增加，肾功能显著改善。但TIPS不能改善高动力循环及肝功能，对生存期提高不明显，而且费用较高，术后可并发肝性脑病、支架后的血管狭窄或栓塞等并发症，使应用受到限制。目前，主要用于门脉高压所致的食管胃底静脉出血、顽固性腹水以及非严重肝衰竭的HRS进行肝移植前过渡治疗。
肝移植：肝移植是当前治疗HRS最有效的方法，远期效果良好，3年生存率60%左右。已有报道肝移植虽可改善肾功能，但大多数患者肾功能并不能完全恢复正常且术后近期可能出现肾功能损害加重，需要血透，有5％甚至需长期透析。有HRS患者比没有HRS患者其肝移植成功率低，病死率增高。因此争取在发生HRS发生前或HRS早期进行肝移植以提高生存率。
2.肝性脑病
（1）定义、分型及发病机制：肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）系严重肝功能障碍所致的以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。临床表现主要为：意识障碍、行为异常及昏迷。世界消化病学会工作小组于2003年出台了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量》，将HE分为三种主要类型：
A型为急性肝衰竭相关的HE，它不包括慢性肝病伴发的急性HE；
B型为不伴有内在肝病的严重门体分流，并需要肝活组织检查提示肝组织学正常，此型不易明确诊断，且少见于肝病内外科；
C型指在慢性肝病或肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否为急性，目前认为肝功能不全是C型发生的主要因素，而循环分流居于次要地位，但二者可协同作用。
HE的发病机制较为复杂，目前氨中毒学说仍处于中心地位，而更能让人们广泛接受的还是多因素的共同作用，包括假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说、GABA/BZ（γ-氨基丁酸/苯二氮）学说、复合受体学说、锰沉积学说、神经毒性物质对中枢神经系统的协同作用等。近年来，动物实验表明，肠源性内毒素血症对诱发HE起着重要作用。
（2）治疗
①清除诱因：感染、电解质紊乱、缺血缺氧、消化道出血、摄入过多的蛋白质饮食均是肝性脑病的诱因。故抗感染、纠正电解质紊乱、清除消化道内的陈旧血、改善缺血缺氧症状、限制蛋白质的摄入均能达到一定的治疗效果。
②维持内环境稳定
营养治疗：肝性脑病患者营养治疗的重点不在于限制蛋白质的摄入，其主要目的在于促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，保持正氮平衡。急性肝性脑病患者在首日可禁食蛋白质食物，给予葡萄糖保证能量的供给。不建议连续数日禁食蛋白质，应保持蛋白质摄入量在40g/d以上，随病情好转，神志清醒逐渐增加蛋白质量至每日1.0~1.5g/kg。宜首选植物蛋白和奶制品蛋白，因为含热量高，且前者富含支链氨基酸和非吸收性纤维，有利于维持结肠正常菌群和酸化肠道。另外，要给予足量的糖类和维生素。维生素C是酸性药物，通过使用大量维生素C可降低pH，使氨从脑向血液中转移。
维持水、电解质及酸碱平衡：保证每日进出水量的平衡，积极纠正低钾血症、高钾血症、低钠血症、低钙血症、低镁血症及代谢性碱中毒。
加强基础治疗、控制并发症：酌情输注鲜血、血浆或清蛋白，提高血浆胶体渗透压；积极治疗低氧血症和脑水肿；预防与治疗出血和细菌感染。
（3）减少肠道内有毒物质的产生和吸收
减少氨吸收、促进氨排出：清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可口服轻泻药，如乳果糖、拉克替醇、山梨醇等（以每日排便2次或3次为宜），也可用乳果糖、中药复方或弱酸性溶液（pH 5.0~6.0，500~600ml）清洁灌肠，但HE患者多伴有门脉高压性肠病，酸性灌肠液浓度应用不当或频繁使用可加重肠黏膜损害，影响肝性脑病治疗的进展。
抑制肠道菌群：应用一些不吸收的抗菌药物，以减少细菌分解蛋白质等产生大量的氨或毒性物质。口服新霉素2~4g/d，可抑制厌氧菌和类杆菌的生长，减少内源性氨的生成。亦可用卡那霉素、庆大霉素口服或灌肠，或替硝唑、甲硝唑、氟喹诺酮、利福昔明、利福平等口服。但这些药物都有一定不良反应，有可能造成菌群失调，故不可长期服用。
乳酸杆菌及其他肠道有益菌制剂的运用：常用乳酸菌素片或乳酸杆菌干冰剂，一方面可产生乳酸，使结肠内pH降低，减少氨的吸收；另一方面大量乳酸菌可抑制革兰阳性杆菌繁殖，从而减少氨的生成。
（4）脱氨药物的应用
谷氨酸钠与谷氨酸钾：此二者在ATP及镁离子作用下，可与氨结合形成谷氨酰胺和水而排出体外。谷氨酸钾、谷氨酸钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂。并且此类药为强碱弱酸盐，故有碱中毒者，一般不用。
精氨酸：该药可促进鸟氨酸循环，使氨在形成尿素的过程中被清除，但精氨酸的作用需要依赖于肝脏功能，当严重肝衰竭时，常缺乏鸟氨酸氨基甲酰转移酶和精氨酸酶而不易发挥脱氨作用，故效果较差。并且要注意精氨酸为酸性液。
门冬氨酸钾镁：静脉滴注门冬氨酸钾镁后在体内形成门冬氨酸及钾、镁两种离子，门冬氨酸与氨结合成门冬酰胺而解毒。镁在氨的尿素化过程中发挥作用。
L-鸟氨酸-L-天冬氨酸（OA）：OA能刺激谷氨酸与氨形成谷氨酰胺，使氨降解。其中鸟氨酸与氨结合，通过尿素循环，生成尿素；鸟氨酸还直接参与尿素循环，激活尿素合成过程中的关键酶，提供反应底物；门冬氨酸间接参与三磷酸循环及核酸合成；还可通过转氨作用，生成谷氨酸盐。
