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第24章 农药的发展(3)

4)沙蚕毒素类杀虫剂。沙蚕毒素类杀虫剂是20世纪60年代兴起的仿生杀虫剂。沙蚕(异足索沙蚕)是生活在海滩泥沙中的一种环节蠕虫,日本的钓鱼者用它作诱饵,发现蚊蝇、蝗、蚂蚁等在沙蚕死尸上爬行或取食后会中毒死亡或麻痹瘫痪。1934年新田清三郎首次分离到其中的有效成分,并取名为沙蚕毒素,1964年发现这种毒素对水稻螟虫具有特殊的毒杀作用。1965年,日本武田药品工业株式会社成功开发了第一个沙蚕毒素类杀虫剂——杀螟丹(巴丹),这也是人类历史上第一次成功利用动物毒素进行仿生合成的杀虫剂。1987年,一系列与沙蚕毒素作用机制相同的具有杀虫活性的化合物被合成出来,如杀虫单、杀虫环、杀虫蟥,这些统称为沙蚕毒素类杀虫剂。

5)β-甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。β-甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是根据一种有杀菌活性的天然抗生素仿生而来的一类杀菌剂,又称为嗜球伞果素类杀菌剂。科学家们经过20多年的结构优化研究,此类杀菌剂的开发获得巨大成功。先正达和巴斯夫公司首先于1996年分别在德国登记注册了阿米西达(嘧菌酯)和翠贝(醚菌酯),用来防治小麦白粉病和叶枯病。至2000年,仅阿米西达就已经在全球100多种作物上登记了防治400多种真菌病害。阿米西达和翠贝一并创造了单品种连续年销售在4亿美元以上的历史纪录,单品种销售仅次于草甘膦和吡虫啉分别列第三位和第五位,在杀菌剂开发史上树立了继三唑类杀菌剂之后的又一个新的里程碑。到目前为止,有关甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的各种发明专利已达数千份,有8个品种已经商品化,包括嘧菌酯、醚菌酯、肟菌酯、苯氧菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、氟嘧菌酯和烯肟菌酯,还有许多品种正在进入市场之前的研发之中。

6)银果、银泰和仿生安。银杏是第四纪冰川幸存下来的古老珍贵树种,被称为“活化石”,其生命力很强,能生存数千年之久。银杏具有很强的抗辐射能力。1945年,美国在日本广岛投下了第一枚原子弹,距爆炸中心1千米的银杏树是最先恢复萌芽的植物。银杏对创伤具有很强的愈合能力。银杏树受伤后自己能够愈合,且未愈合部位木质不易发生腐烂现象。泰山大灵岩寺的银杏树被雷击三次,目前仍枝繁叶茂,硕果累累。银杏抗逆性强,一般不易受病虫害的侵染。农谚称:“蚂蚁不上银杏树”。青岛农业大学孟昭礼教授多次多点考察发现蚂蚁靠近银杏树时会敏感地转换方向,且银杏叶一般不发霉、不腐烂、不变色。于是他从1983年开始从银杏的生物活性现象入手,证实银杏各器官均存在农用抑菌物质,并从银杏外种皮获得了先导化合物白果酚,以其为先导化合物进行仿生合成试验,并在仿生合成中对先导化合物的结构进行了改造,得到了银果、银泰和仿生安等仿生合成杀菌剂系列产品。

7)仿生合成除草剂。除草剂的发展是各大类农药中最为突出的。这是由于农业机械化和农业现代化推动了它们的发展,使之雄踞各类农药之首,有效地解决了农业生产中长期存在的草害问题。这些除草剂具有活性高、选择性强、持效适中及易降解等特点。尤其是磺酰脲类和咪唑啉酮类除草剂的开发,可谓是除草剂领域的一大革命。它们通过阻碍支链氨基酸的合成而挥发作用,用量为2~50克/公顷。较之前期的有机除草剂,提高了两个数量级。它们对多种一年或多年生杂草有效,对人畜安全,芽前、芽后处理均可。此时期主要除草剂品种有绿磺隆、甲磺隆、阔叶净、禾草灵、吡氟乙草灵、丁硫咪唑酮、灭草喹、草甘膦等。同时在此阶段也出现了除草抗生素——双丙氨磷。

(2)从害物特有靶标着手进行“仿生”合成新农药剖析害物靶标特有酶或特有物质,模拟合成可与其配伍或结构相近的化合物作为农药,是开发新农药十分有效的手段。如从昆虫特有的甲壳素合成酶合成了抑制此类酶的苯甲酰脲类杀虫剂;近年来,又从昆虫特有的靶标(鱼尼丁受体)开发出了新颖的鱼尼丁受体激活剂——氟虫酰胺、氯虫酰胺等杀虫剂。三环唑、咯喹酮和环丙酰菌胺等是以黑色素合成系统为靶标开发的杀菌剂。磺酰脲类、咪唑啉酮类和氯乙酰胺类等除草剂则是基于靶标乙酰乳酸合成酶研发成功的;二苯醚类、咪唑二酮类、吡唑类、哒嗪酮类等30多个除草剂品种均是原卟啉原氧化酶的抑制剂。

1)氟虫酰胺和氯虫酰胺。鱼尼丁是从南美洲的一种大枫子科灌木尼亚那中提取出来的生物碱类化合物,对鳞翅目害虫,包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等十分有效。鱼尼丁可与哺乳动物和无脊椎动物体内的一种受体发生高亲和性结合,该受体即为鱼尼丁受体。鱼尼丁与受体结合后可导致哺乳动物和无脊椎动物肌肉组织肌质网腔内钙离子的大量释放,影响肌肉收缩,使昆虫肌肉松弛性麻痹。因此,鱼尼丁对非靶标生物(如人畜等哺乳动物)的毒性也很高,从而导致其作为杀虫剂的使用受到限制。为了开发对昆虫高效而对哺乳动物低毒的化合物,许多农药研究机构以鱼尼丁受体为靶标,致力于对鱼尼丁的结构进行修饰,以期获得具有选择毒性的新化合物,即对昆虫高效而对哺乳动物低毒的化合物,尽管多有文献报道,但至今没有通过结构修饰的活性高且安全的产品问世。

1999年日本农药公司及德国拜耳公司首先合成了第一个作用靶标为鱼尼丁受体的新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂——氟虫酰胺,对鳞翅目害虫如棉铃虫具有优异的活性,毒性试验结果表明该类化合物对哺乳动物安全。随后美国杜邦公司也成功开发出了一种作用于鱼尼丁受体的新型邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂——氯虫酰胺。这两种杀虫剂都具有二酰胺基元,故统称它们为二酰胺类杀虫剂。该类杀虫剂对鳞翅目害虫高效,对哺乳动物低毒、安全,与其他杀虫剂无交互抗性,对环境友好。目前基于鱼尼丁的杀虫活性及鱼尼丁受体的独特性质,开发作用于该受体的杀虫剂在农药研究领域深受科研工作者关注,并出现了近百项专利。目前国际上一些大型农药公司均投入了一定的人力与物力对此类杀虫剂进行研发。

2)苯甲酰脲类杀虫杀螨剂。早在20世纪70年代就发现了苯甲酰脲类化合物具有阻碍昆虫蜕皮作用,为甲壳素合成抑制剂。到目前为止,这类化合物的确切生化作用机制仍没有得到深入完全的阐述,但普遍认为主要是阻止昆虫表皮几丁质的生物合成及沉积,致使昆虫表皮变薄,体液渗出,或不能蜕皮而死亡。由于哺乳动物及高等植物中不存在几丁质,因此该类药剂具有极高的选择性和环境安全性;同时还具有使用浓度低、降解速度快等特点,使得该类化合物经过30多年的发展仍然成为研究开发的热点,被誉为“21世纪的农药”。最早开发的品种为除虫脲,于1975年上市。以后,为了提高杀虫活性及扩大杀虫谱,不少人又对此类杀虫剂进行研究、开发,新的品种不断问世。从20世纪70年代的除虫脲、杀铃脲、灭幼脲,80年代上市的伏虫隆、氟虫脲、定虫隆、氟铃脲,到90年代的虱螨脲、双苯氟脲。此类杀虫剂尽管沿用了30余年,但人们仍孜孜不倦地进行新药剂的开发。近年来,又有新的药剂问世,如韩国东宝公司的双二氟虫脲和陶农科公司的多氟脲。

苯甲酰脲类昆虫几丁质生物合成抑制剂的结构修饰与合成研究已取得了长足的进展。此类化合物有别于传统杀虫剂独特的作用机制以及对环境友好的优良特点,体现出了现代农药的发展趋势。随着该类杀虫剂作用机制的进一步阐明以及构效关系研究的不断深入,特别是定量构效关系(QSAR)为开发新的高效化合物提供了理论依据,研究开发出活性更高、环境相容性更好的昆虫几丁质生物合成抑制剂在不远的将来一定会成为现实。

3)甾醇生物合成抑制剂。20世纪70年代初发现了甾醇生物合成抑制剂的抗菌作用机制,从此,研究和开发此类杀菌剂引起了农药界、医药界、植物病理学和生物化学学科的高度重视。甾醇是生物膜的重要组分,不同类型生物的甾醇结构和组分也各有所区别。真菌甾醇主要是麦角甾醇,除参与细胞膜结构外,在细胞生命活动中还具有调节作用和激素功能。抑制麦角甾醇的生物合成,即可破坏真菌细胞膜的结构和功能,干扰细胞正常的新陈代谢,导致菌体生长停滞、繁殖率下降,甚至细胞死亡。1972年,拜尔公司开发的麦角甾醇生物合成抑制剂类杀菌剂三唑酮问世。20世纪80年代以来,许多新型高效、低毒、广谱、安全的甾醇生物合成抑制剂相继应用于植物真菌病害的防治,包括了吡啶类、嘧啶类、哌嗪类、咪唑类、三唑类、哌啶类、吗啉类,它们均为含氯杂环化合物,主要品种有十三吗啉、嗪胺灵、丁塞特、甲嘧醇、抑霉唑、咪鲜安及三唑酮等40多种化合物。由于它们能被植物吸收并在体内传导,故兼具保护和治疗的作用,均能防治由子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲引起的作物病害,其药效比前期的药剂提高了一个数量级,尤以三唑类杀菌剂活性最高、扩菌谱最广。该类杀菌剂的发现和使用,是继苯并咪唑类杀菌剂以后再次推动植物病害防治水平提高的重要里程碑。

4.4.2特异性农药

特异性农药是指对害虫的特定器官在生理上产生某些特异性反应的农药。这类农药的作用机制一般不是直接毒杀害虫,而是通过药物使害虫机体产生特殊反应,使其失去生活及繁殖能力,如昆虫激素、昆虫信息素、性引诱剂、拒食剂、不育剂、驱避剂、产卵忌避剂等,有人也将这些特异性农药称为昆虫生长调节剂。

1985年赵善欢认为昆虫生长调节剂应包括保幼激素、蜕皮激素及其类似物、抗保幼激素、几丁质合成抑制剂、植物源次生物的拒食剂、昆虫源信息素、引诱剂等干扰害虫行为及抑制生长发育特异性作用的缓效型“软农药”,从而拓宽了昆虫生长调节剂的范畴。由于应用此类药剂有利于无公害食品生产,符合人类保护生态的要求,曾一度受到人们的关注,并进行开发研究。后因第二代有机合成杀虫剂(有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯)能高效、经济地控制害虫为害,致使昆虫生长调节剂步入低谷。随着“农药万能论”思潮的蔓延,“三R”不断加剧,人们对农药的概念又从“杀生物剂”转向寻找“生物合理农药”或“环保和谐农药”的新型杀虫剂,昆虫生长调节剂重新得到人们的重视。

(1)昆虫保幼激素与蜕皮激素类杀虫剂

保幼激素类似物主要为烯烃类化合物,可直接通过害虫表皮或被吞食后使害虫死亡。早期研究开发出的品种有烯虫酯、烯虫乙酯、烯虫烘酯、保幼炔、噻嗪酮、灭蝇胺等。近期开发的品种与保幼激素结构不同,但具有保幼激素类似物的活性,可广泛应用于农林及卫生害虫的防治,如哒幼酮、吡丙醚(蚊蝇醚)。此外,还有双氧威(苯氧威)和茚虫威亦可归于此类。

酰肼类杀虫剂为20世纪90年代上市的类蜕皮激素昆虫生长调节剂。该类药剂通过模拟β-羟基蜕皮激素促进昆虫蜕皮,使昆虫在不该蜕皮时蜕皮,以致脱水、停止取食并开始退去外骨骼而使正常蜕皮受体被阻,导致昆虫头部和足不能完全蜕皮而死亡。此类药剂主要品种有虫酰肼(1993年上市)、甲氧虫酰肼(2000年上市)、氯虫酰肼(1997年上市)、环虫酰肼(2000年上市)。此外,我国江苏省农药研究所股份公司开发出了呋喃虫酰肼。

(2)昆虫信息素

用昆虫信息素防治害虫是20世纪60年代以来发展的一种治虫新技术。由于具有高效、无毒、无污染、不伤害益虫等优点,国内外对昆虫信息素的研究与应用都很重视。昆虫信息素是同种昆虫个体之间在求偶、觅食、栖息、产卵、自卫等过程中进行通信联络的化学信息物质,主要有性信息素、聚集信息素、示踪信息素、报警信息素、疏散信息素以及蜂王信息素、那氏信息素等。在不同种昆虫之间和昆虫与其他生物之间也存在传递信息的化学媒介,即种间信息化学物质,简称种间素,主要有利己素、利他素和协同素等。近年来对各种昆虫信息素的研究方兴未艾,其中研究与应用最多的是昆虫性信息素。

我国关于昆虫信息素的研究工作可以追溯到1966年。由于十年动乱的干扰,到70年代初才进入系统研究和快速发展阶段。中国科学院动物研究所昆虫激素室在陈德明教授领导下与有关单位合作,经过8年多的研究,于1979年鉴定出马尾松毛虫性信息素的3个活性组分。这一重要进展标志着我国昆虫信息素研究达到了一个新水平,进入了国际同类研究的行列。此后,我国又鉴定出一批重要农林害虫性信息素的化学结构,其中有亚洲玉米螟、二点螟、桑毛虫、枣黏虫、甘蔗条螟、白杨透翅蛾、杨干透翅蛾、三化螟、甘蔗白螟、蒙古木蠧蛾、黏虫、茄黄斑螟、葡萄透翅蛾、烟夜蛾、槐尺蠖、茶尺蠖、桑尺蠖、大豆食心虫、梨大食心虫、核桃举肢蛾、茶毒蛾、槐小卷蛾等近30种鳞翅目昆虫性信息素。

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