从大革命失败的惨痛教训里，中国共产党开始认识到武装斗争的重要性。为了挽救革命，共产党决定用武装起义反抗国民党反动派的屠杀政策。
中共中央当机立断，决定举行南昌起义。命周恩来为前敌委员会书记，负责南昌起义的发动和指挥。周恩来派聂荣臻赶到九江，作起义前的准备工作。7月20日，聂荣臻同转移到九江的中央政治局委员谭平山、李立三、中央委员恽代英、邓中夏，以及叶挺等举行谈话会，商定在军事上赶快集中南昌，实行南昌暴动，解决三、六、九军在南昌之武装；提出建立新的政府的口号，并将这个意见报向中央。
在武汉的中央常委和国际代表立即表示同意。此时共产国际已派罗米那兹来到武汉。7月24日，罗米那兹、加伦、周恩来、张国焘开会，会议根据周恩来和加伦的提议，确定起义后部队的行动方向：立即南下，占领广东，取得海口，以取得国际援助，再举行第二次北伐。
会后，周恩来在陈赓陪同下赶到九江，召集谭平山、李立三、邓中夏、恽代英、聂荣臻等会商，又决定起义后以土地革命为主要口号。
贺龙虽未加入共产党，但他早在6月即向周恩来表示：“只有共产党才能救中国，只有马列主义才是救国救民的真理。我听共产党的话，决心和蒋介石、汪精卫这班王八蛋拼到底。”当谭平山把起义的打算告诉他，他立刻热情拥护。
周恩来等从九江秘密来到国民党控制的南昌，于7月27日在南昌江西大旅社正式成立了中共前敌委员会，由周恩来、李立三、恽代英、彭湃4人组成，并决定在30日晚举行起义。不久，谭平山、张国焘也参加了前委的会议。
28日，周恩来到二十军指挥部去看贺龙，把行动计划告诉他。贺龙毫不迟疑地回答：“我完全听共产党的话，要我怎么干，就怎样干。”
贺龙、叶挺当日接到张发奎从庐山拍来的电报，请他们上庐山，实际上是汪精卫强迫张发奎要解决贺、叶的部队。未暴露身份的共产党员、第四军参谋长叶剑英其时也在庐山，他立即连夜下山赶到甘棠湖烟水亭二十军司令部，建议贺龙、叶挺不要上山，将部队开往南昌城内。
30日早晨，张国焘来到南昌，前委立即召开紧急会议。张国焘在会上说：“起义如果有成功的把握，可以举行，否则不可动；应该征得张发奎的同意，否则不可动。”
李立三一听大怒：“什么都预备好了，哈哈！哪里现在还讨论。”
周恩来接着说：“还是干！”
其他前委成员也说：“暴动断不能迟疑，更不可停止，张发奎已受汪之包围，决不会同意我们的计划，在客观上应当是我党站在领导地位，再不能依赖张发奎。”
张国焘亮出底牌，说道：“这是国际代表的意见。”
周恩来拍着桌子道：“国际代表及中央给我的任务是叫我来主持这个运动，现在给你的命令又如此，我不能负责了，我即刻回汉口去！”
激烈的争论持续了几个小时，但问题还是没有解决，因为张国焘是中央代表，会议不能用举手表决办法进行。
谭平山十分气愤，会后建议把张国焘绑起来。周恩来制止说：“张国焘是党中央的代表，怎么能绑呢？”
31日早晨再开会，又辩论了几个小时。张国焘屈服，表示服从多数。于是，决定在次日晨行动。
几天来，根据朱德提供的大量情况，前敌委员会对敌情和南昌周围的地形已了如指掌。起义的各项准备工作已基本就绪，各起义部队也都有了明确的分工。这些天来，朱德一方面要和周恩来、刘伯承等商议发动起义的具体事宜，另一方面还要与开进南昌的贺龙、叶挺等秘密接头，有时还要巧妙应付滇军上层人士和国民党反动当局。
前敌委员会经过反复研究，分配给朱德一项重大任务，要他利用自己的特殊身份及声望，在起义开始时想办法麻痹和牵制敌人的指挥官。
7月31日，驻扎在南昌城里的敌第二十三团团长卢泽明、第二十四团团长肖日文以及一个姓蒋的副团长，同时收到一份印制精致的红色请柬。原来是原滇军少将旅长、现任军官教育团团长兼南昌市公安局长朱德邀请他们晚上去赴宴。三个人受宠若惊，顿觉身价百倍。傍晚，他们都满面春风地赶来赴会了。
朱德以消闲自若的神态，将客人们迎入大厅。大厅里，灯火通明，乐声悠扬。一张圆桌上，摆满了珍馐佳肴，玉液琼浆。朱德兴致勃勃地举杯道：“咱弟兄们十几年来东征西战，南北漂泊，难得在一起聚会。今日良辰，邀请诸位大驾光临，只是为了开怀畅饮，叙叙旧。我朱德感谢各位赏光。来！干了这杯！”
宴会从晚6点一直进行到9点，已是酒足饭饱了。朱德又邀请客人们到院里打麻将。卢泽明高兴他说：“好啊，我的手早痒了。”
朱德为了稳住这几位客人，故意输给他们不少钱。客人们越打越不想撒手。
就在此时此刻，院子的外面，一场真枪实弹的战斗正在加紧准备。城里已戒严，起义军总指挥已下达了“河山统一”的特殊口令。埋伏在各个指定地点的起义军战士已在臂上缠上白毛巾，脖子系上红巾，电筒上贴上红十字条……一切都安排就绪。
10点钟左右，一个滇军的副营长急忙跑进来，上气不接下气地向客人们报告说，他已接到命令，要他立即解除自己所辖地区里的滇军武装，不知道这件事该怎么办。
这突如其来的消息使院里的空气骤紧。大家都停下手。朱德的心里一紧，随即哈哈大笑：“谣言！纯属谣言！大家尽管打牌，不要受这些流言蜚语的干扰。”
但是，客人们无心坐下来打牌了。肖日文坚持要回去看看，卢泽明也如热锅上的蚂蚁般地来回踱步。朱德思索了一下，而后以惋惜的口吻说：“那只好悉听尊便，改日再会吧。”
当客人们消失在大门外，朱德马上换上军服，跃出大门，向起义军总指挥部奔去。他向总指挥部报告说：“起义的消息已泄露，要赶快动手！”
午夜11时，南昌城里枪声大作，杀声四起，起义军战士从各个地方向沉睡的敌人发起猛烈攻击，红巾到处飘扬。敌二十三、二十四两个主力团因失去指挥，很快就被起义军消灭。接着，朱德带领军官教育团的学员们及部分警察，也投入了搜索敌人的战斗。
激烈的战斗进行到清晨。早上6时，城内的敌军全部肃清，共歼敌三千余人，缴获五千多枪支，子弹七十余万发，还有大炮数门。起义成功了。
上午9时，共产党和国民党左派召开了联席会议，由叶挺报告了起义经过，选举产生革命委员会，由共产党员和国民党左派宋庆龄、周恩来、贺龙、叶挺、朱德、谭平山、恽代英、李立三、张国焘、郭沫若、吴玉章、徐特立、林伯渠、彭湃、邓演达、何香凝等25人组成。在讨论名单时，周恩来、李立三不同意张发奎列入其中，但由于张国焘、谭平山坚持，张发奎也成了革命委员会委员。
革命委员会任命吴玉章为秘书长，刘伯承为参谋长，贺龙任第二方面军总指挥兼二十军军长，廖乾五为二十军党代表，叶挺任前敌总指挥兼任十一军军长，聂荣臻为十一军党代表，朱德为第九军副军长，郭沫若为总政治部主任。
8月2日，聂荣臻、周士第率领在马回岭起义的第四军二十五师的两个团三千余人赶到南昌。加上临时参加起义的蔡廷锴的第十一军第十师，起义的兵力达二万多人。
按照原来的计划，起义部队南下占领广东，取海口，以求得苏联和共产国际的援助。起义部队没有来得及休息和整顿，也来不及等待一些赶来的部队到达，即于8月3日匆忙地从南昌出发。
周恩来和前委在8月5日前后从南昌出发，从此以后，前委和中央失去了联系。意外的艰难和挫折相继而来，在左翼行进的蔡廷锴部第十师，在行进中突然脱离起义部队，折往浙江，一下拉走了全军将近四分之一的兵力。8月的江西，酷暑笼罩，天气热得使人难以忍受。起义军南下后走的多是山路，每人身背子弹300发，还要扛机枪、运大炮，途经各地的居民大多逃散，连食物和茶水也难以买到，许多战士得上赤痢，病倒、脱队的非战斗减员十分严重。行军3日，人困马乏，实力损耗近三分之一。武装弹药，因运输困难，多数被抛弃。
留下来的官兵，士气高昂，有顽强的斗争意志。部队在抚州休整了几日，尔后进抵宜黄。是时，曾担任中央军事政治学校武汉分校的共产党党委书记陈毅和特务连连长肖劲赶了上来，同周恩来取得了联系。
起义军在途中经瑞金、会昌时，同蒋介石的嫡系钱大钧部和黄绍闳的5个团打了两仗，均击溃敌军。敌人仅在会昌战役中伤亡、被俘、逃散的达六千人，余下的三千人退走。但起义军也付出了巨大的代价，伤亡达一千余人。
南昌战役后，贺龙、郭沫若加入了中国共产党。
南昌起义打响了对反动派的第一枪，中共中央在枪声中惊醒，随即召开了“八·七”会议，并且组织了秋收起义和广州起义，挽救了共产党。
