于慎行，字无垢，东阿人。年十七，举于乡。御史欲即鹿鸣宴冠之，以未奉父命辞。隆庆二年成进士。改庶吉士，授编修。万历初，穆宗实录成，进修撰，充日讲官。故事，率以翰林大僚直日讲，无及史官者。慎行与张位及王家屏、沈一贯、陈于陛咸以史官得之，异数也。尝讲罢，帝出御府图画，令讲官分题。慎行不善书，诗成，属人书之，具以实对。帝悦，尝大书「责难陈善」四字赐之，词林传为盛事。
御史刘台以劾张居正被逮，僚友悉避匿，慎行独往视之。及居正夺情，偕同官具疏谏。吕调阳格之，不得上。居正闻而怒，他日谓慎行曰：「子吾所厚，亦为此耶？」慎行从容对曰：「正以公见厚故耳。」居正怫然。慎行寻以疾归。居正卒，起故官。进左谕德，日讲如故。时居正已败，侍郎丘蕣往籍其家。慎行遗书，言居正母老，诸子覆巢之下，颠沛可伤，宜推明主帷盖恩，全大臣簪履之谊。词极恳挚，时论韪之。由侍讲学士擢礼部右侍郎。转左，改吏部，掌詹事府。寻迁礼部尚书。
慎行明习典制，诸大礼多所裁定。先是，嘉靖中孝烈后升祔，祧仁宗。万历改元，穆宗升祔，复祧宣宗。慎行谓非礼，作太庙祧迁考，言：「古七庙之制，三昭三穆，与太祖之庙而七。刘歆、王肃并以高、曾、祖、祢及五世、六世为三昭三穆。其兄弟相传，则同堂异室，不可为一世。国朝，成祖既为世室，与太祖俱百世不迁，则仁宗以下，必实历六世，而后三昭三穆始备。孝宗与睿宗兄弟，武宗与世宗兄弟，昭穆同，不当各为一世。世宗升祔，距仁宗止六世，不当祧仁宗。穆宗升祔，当祧仁宗，不当祧宣宗。」引晋、唐、宋故事为据，其言辨而核。事虽不行，识者服其知礼。又言：「南昌、寿春等十六王，世次既远，宜别祭陵园，不宜附享太庙。」亦寝不行。
十八年正月疏请早建东宫，出合讲读。及冬，又请。帝怒，再严旨诘责。慎行不为慑，明日复言：「册立，臣部职掌，臣等不言，罪有所归。幸速决大计，放归田里。」帝益不悦，责以要君疑上，淆乱国本，及僚属皆夺俸。山东乡试，预传典试者名，已而果然。言者遂劾礼官，皆停俸。慎行引罪乞休。累章上，乃许。家居十余年，中外屡荐，率报寝。
三十三年始起掌詹事府。疏辞，复留不下。居二年，廷推阁臣七人，首慎行。诏加太子少保兼东阁大学士，入参机务。再辞不允，乃就道。时慎行已得疾。及廷谢，拜起不如仪，上疏请罪。归卧于家，遂草遗疏，请帝亲大臣、录遗逸、补言官。数日卒，年六十三。赠太子太保，谥文定。
慎行学有原委，贯穿百家。神宗时，词馆中以慎行及临胊冯琦文学为一时冠。
