1939年11月日军为切断经广西南宁入越南的国际交通线，以第二十一军进攻南宁。15日，日军在钦州湾登陆。由于中国守军兵力薄弱，无法有效地阻击日军进攻，日军先后攻占防城、钦县，21日日军攻陷南宁。守军退守高峰隘和昆仑关，两地也分别于12月初失陷。为收复南宁这个军事要地，国民党军队从后方调集重兵于12月18日向南宁发起反攻：以第五、第九十九军为北路军，由徐庭瑶指挥，向昆仑关攻击；以第四十六、第六十六军为东路军，由蔡廷锴指挥，从侧翼袭扰日军；以第一、第二纵队为西路军，由夏威指挥，向高峰隘攻击。北路军之第五军经十多天浴血奋战，于31日攻克昆仑关。1940年1月上旬，日军又抽调兵力至桂南战场进行反扑，并于2月8日重新攻陷昆仑关，但由于其兵力分散，补给困难，于9日开始南撤。国民党守军抓住战机，于3月初展开攻击，与日军作战百余次，至11月30日终于收复南宁，日军被赶出桂南。至此历时一年的桂南会战以日军失败告终。
1941年5月，华北日军共10万余人向山西中条山地区的国民党第一战区部队发动了进攻。5月8日，日军占领孟县、济源、垣曲，并将国民党军队分割包围并展开围攻。国民党军队13日开始分别突围，至20日仅有部分兵力突出重围，其余部队均被打散。
为了反击华北日军对八路军的全面进攻，打击其推行的以“铁路为柱、公路为链、碉堡为锁”的囚笼政策，同时也振奋全国人民的抗战斗志，影响全国抗战局势，克服国民党的投降危险，八路军于1940年8月至12月在华北地区对日军发动了大规模的进攻作战。由于参战的八路军兵力共有100多个团，故称“百团大战”。
八路军总部于7月22日发出了以破击连结河北与山西的主要交通线——正（定）太（原）铁路为中心的交通破袭战预备命令。8月8日，八路军总部下达战役行动命令：以晋察冀军区主力破击正太铁路东段（石家庄至阳泉），重点是阳泉至娘子关段；以第一二九师主力破击正太铁路西段（阳泉至榆次），重点是阳泉至张净镇段，另以部分兵力阻击敌人向正太铁路增援；以第一二〇师破击忻县以北同蒲路和汾（阳）离（石）公路，并将主力部署于阳曲南北地区，阻止敌人向正太路增援。分散驻守在这些地区和交通线上的日军共有20余万人，还有15万余伪军。八路军参战兵力为晋察冀军区39个团，第一二〇师20个团，第一二九师46个团，总计105个团，20余万人。
百团大战共分三个阶段。从8月20日到9月10日为第一阶段，以实施交通总破击战为中心。其间我军共作战200余次，攻克敌据点近百个，歼敌6000余人。我军也伤亡4000余人。
8月20日，在八路军总部的统一指挥下，我参战各部队经过充分战前准备同时向敌人发起攻击：晋察冀军区以19个团向正太铁路东段发动攻击，同时还以约20个团兵力向平汉铁路、津浦铁路、北宁铁路同时发动破击战。第一二九师以10个团向正太铁路、同蒲铁路、白晋铁路和邯长公路发动破击战。第一二〇师以20个团对同蒲铁路北段和晋西北地区的主要公路发动破击战。
晋察冀军区右纵队于8月20日攻入娘子关，歼敌大部。21日向磨河滩之敌发起攻击，未奏效，向移稂、乱柳、盘石等地的攻击也未成功。中央纵队于21日黎明攻占井陉煤矿的主要矿井，击毙一部日军，并破坏矿井设施。在左纵队对岩峰、上安等地攻击未成功后，中央纵队转移兵力对铁路、桥梁进行全面破坏。其后又向盂县、寿阳等地进攻，歼敌200余人。八路军第一二九师左翼队于20日晚首克芦家庄，其后又攻克上湖等据点，还一度攻入寿阳。右翼队先后攻占桑掌及坡头、赛鱼、张净、狼峪等车站。师预备队一部于21日至26日在阳泉西南狮垴山与日军发生激战。日军以数百兵力向我军坚守的狮垴山阵地发动猛攻，我军英勇抗击6昼夜，歼敌400余人，保障了破击战的顺利进行。正太路西段除少数据点外均为我军控制，并被我军破坏，交通陷于瘫痪。9月初，第一二九师又分别取得卷峪沟和双峰等一系列战斗的胜利，歼敌数百人。八路军第一二〇师至8月底先后攻克龙泉、康家会、丰润村、阳方口等日伪军据点，并一度攻入五寨城，共歼灭日伪军800余人，切断了同蒲铁路北段和忻静、汾离、太汾等公路。
9月22日至10月上旬为第二阶段作战，以扩大战果，攻占交通线两侧和深入我根据地内日军的据点为中心。在半个月的时间内我军进行大小战斗600余次，攻克敌据点100余个，歼敌7000余人。我军也伤亡4000余人。
9月22日，晋察冀军区以7个余团的兵力发起涞灵战役。我军向涞源县城及其周围据点之敌发动进攻，攻占了东西南3面城关和2个外围据点。23日，我军停止强攻涞源城，将主力转为扫清城外据点，至26日攻克三甲村、东团堡等十余个据点。由于从28日起日军大批部队增援，我军攻占的据点相继被夺回，我军遂停止对涞源的攻击。10月7日，我军又向灵丘、浑源地区之敌据点发动攻击，先后攻克南坡头、抢风岭、青磁窑等据点。9日，日军开始向灵丘和浑源增援，我军于10日结束了为期18天的涞灵战役，共歼敌1100余人，我军也伤亡1400余人。
9月23日，八路军第一二九师发起榆辽战役。三八五旅向榆辽公路东段日军各据点发动攻击，三八六旅向榆辽公路西段日军各据点发动攻击。至30日，相继攻克铺上、山岭底、沿壁、王景、石匣、管头等据点和榆社县城。由于敌人增援，我军停止按原计划对辽县的进攻，转向红崖头、关家垴地区，伏击敌人援兵。我军冒雨向被包围之敌发动多次猛攻，歼敌过半，日军残部负隅顽抗，双方形成对峙，其后敌援军突破我狼牙山阻击阵地，我军撤出战斗，结束榆辽战役，共歼敌2000余人。
第一二〇师同时向同蒲路北段展开破击作战，至26日使该段交通陷于瘫痪。
10月1日，冀中军区在任丘、河间、大城、肃宁地区进行了进攻破交战役，历时20天，经过60余次战斗拔除敌据点20余个，歼敌1500余人，破坏了这一地区的敌人交通线。
从10月6日至12月5日为作战的第三阶段，主要是反击日伪军“扫荡”作战。
由于百团大战开始后，华北日军遭到八路军两个阶段的连续打击，为稳定局势，向华北各抗日根据地展开报复“扫荡”我军也被迫由主动进攻作战转为被动的反“扫荡”作战。
10月上旬，日军首先开始“扫荡”太行区。日军调集近万人的兵力，向榆社、辽县、武乡之间的浊漳河两岸地区进犯，准备重点进攻中共北方局、八路军总部和晋冀豫地区机关所在地麻田、左会间及涉县、偏城一带，企图消灭我军一二九师与党政机关。29日夜，第一二九师于关家垴地区将日军一个大队包围，并向敌人展开猛攻，歼敌大部。日军在多次合击我领导机关落空后，于11月14日退出根据地。
10月13日至次年1月初，日军先后对晋察冀边区的平西、北岳地区展开“扫荡”，我军以游击战打击敌人，迫使敌人全部撤出根据地。
10月下旬，日军向晋西北的娄烦、米峪镇地区展开“扫荡”，对根据地实行烧光、杀光、抢光的“三光”政策，给根据地人民带来空前的浩劫。我军民奋起反击，总共歼敌2500余人，迫使日军于次年1月退出了根据地。
11月17日，日军向太岳根据地进犯，在我军民的坚决反击下，至12月5日撤出了太岳区。
至此，历时三个半月的百团大战结束。我军先后作战1800余次，毙伤俘日军和伪军4.6万余人，破坏了许多铁路、公路、桥梁和隧道，缴获大量武器装备，我军也伤亡1.7万余人。百团大战严重地破坏了华北日军主要交通线，歼灭大量日军，极大地鼓舞了全国人民抗战胜利的信心，提高了共产党和八路军的声望。但由于战役的规模较大和持续的时间较长也在一定程度上消耗了我军的有生力量。
为报复“百团大战”，日军在华北进行了疯狂的“扫荡”。为了加强华北方面军，日军又从华中抽调2个师团到华北，使华北日军兵力达到11个师团零12个独立混和旅团，共约30万人。日军在华北推行“治安强化运动”，将华北划分为“治安区”——即日军占领区、“准治安区”——即中日双方争夺的游击区、“非治安区”——即抗日根据地，推行相应不同的统治政策：在“治安区”，发展伪军，强化伪政权，镇压抗日活动，巩固其占领区；在“准治安区”，大肆进行蚕食，设置据点，修建公路，企图“清剿”八路军和游击队；在“非治安区”，进行残酷的“扫荡”，实行了“杀光、抢光、烧光”的“三光”政策，企图彻底消灭抗日军民，摧毁抗日根据地。
1941年1月至6月，日军先后对鲁西、冀鲁豫边、冀东、冀中等平原抗日根据地进行分期分区的大规模“扫荡”，企图围歼我军主力和领导机关，但均以失败告终。1941年秋冬，日军又将“扫荡”的重点转向我山区抗日根据地。8月中旬，日军集中6万余兵力，由新上任的华北方面军司令官冈村宁次指挥，向晋察冀抗日根据地北岳区和平西区进行了大规模的“扫荡”，根据地军民英勇抗敌，其中涌现出被称为“狼牙山五壮士”的英雄群体。至10月，日军撤出根据地。其后，日军先后以2万和5万人的兵力，对晋冀鲁豫抗日根据地的太岳区、太行区和山东抗日根据地的沂蒙山区进行了残酷的扫荡，极其野蛮残暴地大肆烧杀淫掠，至12月才结束。经过日军的大规模“扫荡”，我抗日根据地遭到相当程度的破坏，人口下降，根据地被蚕食，经济困难，进入抗战中最困难时期。
蒋介石集团一面抗日，一面还念念不忘其1939年1月于国民党五届五中全会制定的溶共、防共、限共、反共的反动政策，并于1939年10月在召开的国民党五届六中全会上，将“政治限共”扩展为“军事限共”，先后发动了三次疯狂的反共高潮。
1939年12月至1940年3月，国民党掀起了第一次反共高潮：在陕甘宁边区，国民党军队于12月大举进犯，先侵占边区5座县城；在山西，阎锡山所部于12月3日向新军及八路军发动进攻，制造了“十二月事变”；在太行山地区，国民党军队分三路向太行山区八路军总部发动进攻。
面对国民党的反共高潮，中国共产党在政治上提出“坚持抗战，反对投降；坚持团结，反对分裂；坚持进步，反对倒退”的口号，回击国民党的反共浪潮，在军事上本着“人不犯我，我不犯人；人若犯我，我必犯人”的原则，对其进攻给予有力反击。八路军第一二〇师三五九旅由晋察冀根据地返回陕甘宁边区，配合留守部队打退国民党进攻；新军在八路军的支援下，给进犯的阎锡山军队以坚决回击，分别转移到晋西北和晋东南地区，并迫使阎锡山与我军达成和平协议；太行区的八路军对国民党军队的进攻奋起反击，以13个团的兵力于1940年3月初发起磁（县）武（安）涉（县）林（县）战役，奋战8天，歼灭国民党顽军朱怀冰部万余人；冀中、冀南我军集中17个团兵力发起卫（河）东战役，痛击国民党顽军石友三部。至此彻底粉碎了国民党顽固派发动的第一次反共高潮。
1940年10月，国民党顽固派又掀起了第二次反共高潮，并于1941年1月制造了震惊中外的“皖南事变”，将其第二次反共高潮推到顶点。
1940年10月19日，国民党反动派以国民政府军事委员会总参谋长何应钦、副总参谋长白崇禧的名义，强令黄河以南的八路军、新四军于一个月期限内，集中到黄河以北指定的地区，并于11月14日制定了“剿灭黄河以南匪军计划”和“解决江南新四军案”，调动国民党第三十一集团军、第二十一集团军李品仙部以及鲁苏战区韩德勤部共20万人，准备进攻华中的八路军和新四军，又以顾祝同调集7个师的兵力部署在皖南长江南岸，从东、西、南三面围攻我新四军军部及所属部队。中国共产党在揭露国民党反动派阴谋的同时，为顾全抗日大局，决定将皖南的新四军军部及所属部队调至长江以北。由于新四军主要领导人项英没有迅速坚决地执行党中央的指示，一再拖延，后来又没有按中央指示的路线北移，遭到了国民党军队的围攻，这就是“皖南事变”。1941年1月4日，新四军军部及所部9000余人由云岭出发，5日到达茂林时遭到国民党包围。6日，顾祝同所属上官云相部8万余人向新四军发动突然袭击。至14日，新四军将士经过7天浴血奋战，因敌我众寡悬殊，弹尽粮绝，除2000余人突围外，其余6000余人大都壮烈牺牲。副军长项英、参谋长周子昆被害，政治部主任袁国平在突围中牺牲，军长叶挺在赴敌方谈判时被扣。1月17日，蒋介石以国民政府军事委员会名义，称新四军“叛变”，宣布撤消新四军番号，并将叶挺交“军法审判”。
