晋安帝隆安元年（397年），尚书仆射王国宝、建威将军王绪倚仗当权的会稽王司马道子，因畏惧青兖二州刺史王恭，图谋削弱各方镇，桓玄知道王恭面对王国宝乱政有忧国之言，故此劝说殷仲堪起兵讨伐王国宝，并派人联络王恭，推王恭为盟主。当时，殷仲堪担忧没有皇帝的支持，自己被众人认为能力未达一州方伯的情况会被王国宝等人利用，终令他被调离荆州。桓玄亦利用这个担忧劝说殷仲堪，但殷仲堪始终迟疑。不过，当时王恭原来已决定主动起兵，并联结殷仲堪，殷仲堪此时得报，于是答应了响应王恭。不久朝廷畏惧，故杀王国宝、王绪以息事宁人，王恭亦罢兵。在此过程中，殷仲堪与桓玄始终没有进行实质的军事行动。
王恭举兵以后，司马道子忧虑王恭和殷仲堪的威胁，于是引司马尚之和司马休之为心腹。隆安二年（公元398年），因着桓玄请求朝廷让他任广州刺史，而司马道子亦忌惮他，不想他继续盘踞荆州，于是下诏以他督交广二州军事、建威将军、平越中郎将、广州刺史、假节。桓玄受命后却不到职。同时司马道子听从司马尚之多树外藩，不料却因削夺了豫州刺史庾楷都督地区而令其劝王恭再度举兵，王恭遂于当年联结桓玄、殷仲堪等举兵讨伐司马尚之兄弟，桓、殷亦奉其为盟主。殷仲堪认为王恭这次肯定成功，于是积极参战，更分五千兵给桓玄，紧随担任前锋的南郡相杨佺期顺江南下。杨、桓二人到湓口时，亦为讨伐对象的江州刺史王愉逃奔临川，但被桓玄派兵追获。及后虽然庾楷大败给司马尚之，前来投奔桓玄，但桓玄也于白石大败朝廷军队。及后虽然王恭因刘牢之倒戈而败死，但桓玄和杨佺期进至石头，迫使司马元显回防京师，并命丹阳尹王恺守石头城。不过，因为刚刚背叛王恭的刘牢之率北府军入援京师，桓玄和杨佺期因畏惧而撤回蔡洲（今江苏江宁县西南江中），与朝廷军对峙。
当时司马道子打算利诱桓玄和杨佺期，令二人倒戈攻击殷仲堪，于是以桓玄为江州刺史，杨佺期为雍州刺史，而殷仲堪就被贬广州刺史。此举令殷仲堪大怒，命桓玄和杨佺期率兵进攻建康。不过桓玄却对这一任命十分高兴，打算接受，又犹豫不决。当时殷仲堪从弟弟殷遹口中又听闻杨佺期也决定受命，于是开始撤军。随着殷仲堪撤退，杨佺期部将刘系亦先行撤退，桓玄等大惧，又狼狈西退，直至寻阳（今江西九江市）追上殷仲堪。殷仲堪既失荆州刺史，倚仗桓玄为援；而桓玄本身亦要借助殷仲堪的兵力，故此据势相结，殷仲堪与杨佺期因着其家世声望，共推桓玄为盟主，皆不受朝命。朝廷见此大家恐惧，唯有下诏安抚，并让殷仲堪复任荆州刺史，请求和解。众人于是受命返回驻地。
早在桓玄在江陵横行时，殷仲堪亲党就已劝殷仲堪杀死桓玄，但没得听从。桓玄自被推为盟主后，就更加矜侉倨傲，而杨佺期就被桓玄以寒门相待，但出身弘农杨氏的杨佺期却自以其族是华夏贵胄，一直都认为江东其他士族根本比不上他家，于是对桓玄十分不满，更打算袭杀桓玄，可是因殷仲堪顾忌桓玄死后无法控制杨佺期兄弟才被阻止。当时桓玄亦知杨佺期想杀死自己，于是有了消灭杨佺期的意图，更屯驻夏口，并以始安太守卞范之为谋主。
隆安三年（399年）桓玄请求扩大其辖区，而执政司马元显（司马道子之子）亦想趁机离间桓玄与殷、杨二人的关系，故此加桓玄都督荆州长沙郡、衡阳郡、湘东郡及零陵郡四郡诸军事，并改以桓玄兄桓伟代杨佺期兄杨广为南蛮校尉。此举触怒了杨佺期兄弟，杨佺期更以支援后秦围攻的洛阳为名起兵，但皆被殷仲堪阻止。当年荆州有大水，殷仲堪开仓赈济灾民，桓玄就乘此机会起兵，亦以救援洛阳为名。当时桓玄写信给殷仲堪，称他要消灭杨佺期，并命殷仲堪收杀杨广，否则会进攻江陵。桓玄袭取殷仲堪在巴陵的积粮，又向路经夏口的梁州刺史郭铨假称收到朝廷下令命郭铨为自己前锋以讨杨佺期，故此授江夏兵予他，命他督诸军前进。
当时桓玄密报桓伟作为内应，但桓伟遑恐，更向殷仲堪自首，于是被殷仲堪掳为人质，并命其写信给桓玄，在信中苦劝桓玄罢兵，不过桓玄不为所动，自度桓伟必因殷仲堪优柔寡断、常虑儿子的性格而无危险。殷仲堪亦派殷遹率七千水军至西江口，桓玄派郭铨和苻宏击败他；及后殷仲堪又派杨广及殷道护进攻，桓玄再在杨口击败他们，直逼至离江陵二十里的零口，震动江陵。后杨佺期自襄阳来攻，桓玄一度退后避其锋锐，但终大败杨佺期，及后由部将冯该并追获及杀掉他。殷仲堪出奔，又被冯该追获，及后被桓玄逼令自杀。
桓玄年末消灭了杨佺期和殷仲堪，于是在次年（公元400年）向朝廷求领荆江二州刺史。朝廷下诏以桓玄都督荆司雍秦梁益宁七州诸军事、后将军、荆州刺史、假节；另以桓伟为江州刺史。但桓玄坚持要由自己领江州刺史，朝廷唯有让桓玄加都督江州及扬州豫州共八郡诸军事，领江州刺史；桓玄又以桓伟为雍州刺史，朝廷碍于当时孙恩叛乱恶化，不能违抗。桓玄于是趁机在荆州任用腹心，训练兵马，并屡次请求讨伐孙恩，但都被朝廷阻止。
隆安五年（401年），孙恩循海道进攻京口，逼近建康，桓玄声称勤王起兵，实际是想浑水摸鱼，于是司马元显在孙恩北走远离京师后下诏命桓玄解严。不过，桓玄当时完全控制了其辖区，不但作出调桓伟为江州、镇守夏口，又以司马刁畅督八郡、镇守襄阳，桓振、皇甫敷、冯该等驻湓口等军事调动，更建立了武宁郡和绥安郡分别安置迁徙的蛮族以及招集的流民。朝廷曾下诏征广州刺史刁逵和豫章太守郭昶之，亦被桓玄所留。
元兴元年（402年），司马元显下令讨伐桓玄，桓玄在京的堂兄桓石生密报给他。当时桓玄已封锁长江漕运，令东土饥乏，又因孙恩之乱未平，故以为司马元显无力讨伐，便一直在荆州等待时机，蓄势待发。然而收到桓石生的通报后，桓玄甚惧，打算坚守江陵。不过卞范之却劝桓玄出兵东下，以桓玄的威名和军力，令其土崩瓦解；反不应主动示弱于人。桓玄于是留桓伟守江陵，亲自率兵东下。桓玄初仍忧他抗拒朝命，害怕手下士兵都不会为他所用，然而过了寻阳仍未见朝廷军队，于是十分高兴，士气亦上升，移檄上奏司马元显之罪。桓玄到姑孰时，派冯该等击败并俘获豫州刺史司马尚之，并夺取了历阳（今安徽和县）。当时司马元显因畏惧，登船而未敢出兵，而刘牢之因担忧击败桓玄后会不容于司马元显，竟与其手下北府军向桓玄投降。桓玄逼近建康，司马元显试图守城但溃败。桓玄入京后，称诏解严，并以自己总掌国事，受命侍中、都督中外诸军事、丞相、录尚书事、扬州牧，领徐州刺史，加假黄钺、羽葆鼓吹、班剑二十人。
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