建安二十四年(公元219年)，孙权的军队攻占荆州，并佚击杀死了关羽，孙刘联盟从此破裂。
刘备对东吴占领荆州、关羽被杀这两件事一直十分痛心。因此，他称帝后做的第一件事就是进攻东吴，报仇雪耻。
大将赵云说，篡夺皇位的是曹丕，不是孙权。如果能消灭曹魏，东吴自然就会屈服，不该放了曹魏去打东吴。别的大臣也劝刘备不要攻打孙权，但是刘备什么也听不进去。他把诸葛亮留在成都辅佐太子刘禅，亲自率领大军去攻打东吴。还没有等刘备出兵，张飞的部将叛变，杀了张飞投奔东吴。刘备的结义兄弟全部被杀，都与东吴有关，他急于报仇，就更来不及冷静考虑攻打东吴的后果了。
孙权听说刘备这次出兵声势很大，也有些害怕，派人向刘备求和，但是遭到刘备的拒绝。
刘备的军队步步紧逼。孙权知道讲和已经没有希望，就派陆逊为大都督，带领五万人马去抵抗。刘备报仇心切，他要黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸，翻山越岭一直进军到了虢亭。
东吴将士看到蜀军得寸进尺，步步紧逼，都摩拳擦掌，想和蜀军大战一场。可是大都督陆逊却不同意。陆逊的部下，有的是孙策手下的老将，有的是孙氏的贵族，对年轻的书生陆逊当都督，本来已经不大服气。现征听到陆逊不同意他们出战，认为陆逊胆小怕打仗，背地里都愤愤不平。
蜀军从巫县到夷陵沿路扎下了几十个大营，又用书树木编成栅栏，把大营连成一片，前前后后长达700里地。刘备以为这样好比布下天罗地网，只等东吴人来攻，把他们消灭。
但是陆逊一直按兵不动。双方相持了半年。他派了一小部分兵力先去攻击蜀军的一个营寨，刚刚靠近蜀营的木栅栏，蜀兵从左右两旁冲出来厮杀，东吴兵抵挡不住，赶快后退，损失不少人马。将军们报怨陆逊，陆逊却有自己的主意。
当天晚上，陆逊命令将士每人各带一束茅草和火种冲近蜀营，用茅草点起火把，在蜀营的木栅栏边放起火来。那天晚上，风刮得很大，蜀军的营寨又都是连在一起的，点着了一个营，附近的营也就一起延烧起来。东吴的军队一下子就攻破了刘备的40多个大营。等到刘备发现火起，已经无法抵抗。在蜀兵将士的保护下，刘备总算逃了出来。这一场大战，蜀军几乎全军覆没。历史上把这场战争称作“犹亭之战”，也叫“吏陵之战”。
刘备在夷陵之战巾遭到惨败，他忧心忡忡，得了重病。刘备自知活不长了，便派人去成都将诸葛亮请来安排后事。他对诸葛亮说：“假如嗣子刘禅还可以辅佐，你就辅佐他；如果他没有才德，可以取而代之。”诸葛亮流着眼泪说：“我一定竭尽全力，效忠贞之节，至死不渝。”刘备又对刘禅说：“我死之后，你与丞相共同处理政务，对待他要像对待父亲一样。”不久，刘备在白帝城病逝，终年73岁。
