第2章 乙型肝炎的治疗 (7)
联苯双酯有利于肝病变的恢复，但是其降酶效应似与肝病变的恢复不完全一致。因而，当前医生们根据各自的经验对联苯双酯持有不同的态度。联苯双酯是重要的辅助药物之一，必须与不同作用的其他辅助药物一同使用。α干扰素和拉米夫定都必须以ALT作为观察病情的指标，联苯双酯不宜与抗病毒药物联合使用。多用于轻度或者无黄疸的慢性肝炎。
双环醇（百赛诺）：双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV-DNA。双环醇片安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶并且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用。用于治疗伴有血清氨基转移酶异常的轻、中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。
垂盆草：垂盆草制剂是由垂盆草制成的各种药物。垂盆草为景天科植物，药用全草，主要成分为垂盆草甙，水溶性。动物实验表明，垂盆草具有明显降低丙氨酸转氨酶（ALT）的作用以及解毒的作用。垂盆草制剂能促进肝的代谢，具有免疫抑制的功能。垂盆草冲剂是治疗急性肝炎以及慢性肝炎的有效药物，可清利湿热，尤其是对丙氨酸转氨酶升高的患者具有明显的疗效。对肝细胞损伤有保护作用，对肝炎患者的口苦、胃口不好、小便黄等湿热症状有减轻和消除的效果。
有报道认为，垂盆草冲剂能提高机体对甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎的非特异性体液免疫水平，阻止病毒对肝细胞的进行性损害，恢复肝的功能。而且无毒、无明显副作用，安全可靠，对药物性肝炎和酒精所引起的转氨酶升高也有显著的效果。垂盆草冲剂降转氨酶的作用迅速而又持久，用药2～4周以后丙氨酸转氨酶可降低至正常范围之内。如果快速停药，则会有较高的反跳率。疗程应大于6个月，缓慢减量至停药为止，其显效率在70%～80%。
护肝宁片，其主要成分是垂盆草、虎杖、丹参、灵芝等。黄色糖衣片，除去糖衣以后显示为棕褐色。味苦、微酸、涩。主要用于清热利湿、益肝化瘀、疏肝止痛；退黄，降低血清丙氨酸氨基转移酶。用于治疗急性肝炎和慢性肝炎。
山豆根注射液：是从山豆根中提取的生物碱。性苦寒，有清热、解毒、消肿、止痛之功效，它能减轻肝细胞的变性和坏死、促进肝细胞的再生和白蛋白的合成，调节免疫功能。适应证：用于治疗急慢性肝炎，证明对慢性活动性肝炎疗效显著，疗程以２个月较为适宜。停药以后有些病人出现有反跳现象，但是加大剂量以后或者重复疗程同样有效。少数病人有口咽干燥、咽喉痒感、轻度头晕、注射处疼痛等不良反应。
五味子制剂：五味子醇提取物以及五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙等对化学毒物引起的动物肝细胞损伤有明显的保护作用，可抑制转氨酶的释放，使ALT的活性降低。具有显著的肝细胞损伤拮抗作用，能通过增加肝细胞中游离型核糖体蛋白和rRNA进而加速膜固有蛋白质的合成，使细胞的结构和功能加强，从而增强了肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力，有效地阻断毒物所致肝细胞膜损伤后的ALT、AST等酶释放与漏出。并能明显诱导小鼠和大鼠肝微粒体细胞色素P450的活性，增加肝解毒能力，使得微粒体细胞蛋白含量明显增加，并能提高NADPH-细胞色素C还原酶、苯并芘羟化酶等的活性，防止肝内谷胱肝肽（GSH）的耗竭，有利于增强肝细胞解毒功能及抗突变功能。
对于外源性以及内源性的自由基损伤具有显著的拮抗作用，其含有的活性成分对VitC-NADPH系统或者半胱氨酸系统诱发的肝、脑、肾细胞微粒体脂质过氧化MDA（丙二醛）的生成具有明显的抑制作用，五味子制剂所具有的强抗氧化性对于抗疲劳、增强衰老机体免疫能力、减少疾病发生等方面具有重要的临床意义。可促进肝细胞内蛋白质和糖原的生物合成，加速氨基酸渗入肝的速率，改善机体对糖的利用，纠正糖原紊乱，改善脂肪代谢，提高机体能量供应，有利于肝细胞功能的恢复。五味子对四氯化碳经肝微粒体代谢转化后生成的一氧化碳及其在代谢过程中对NADPH的消耗亦能有抑制作用。单味五味子有降酶的作用，是益气养五脏的良药，久服没有副作用。该药有护肝、促进肝蛋白的合成以及肝细胞再生的功能，并能够增强肝的解毒功能，可以使血清ALT明显下降，但是停药以后容易反跳，因而目前多为复方制剂，如五灵丸、五酯胶囊等。
小柴胡汤制剂：该制剂用于肝炎治疗有多个方面的作用。除了降酶作用以外，有作者认为还可以促进肝细胞的再生，诱生内源性干扰素，增强巨噬细胞活力和自然杀伤细胞的活力，从而抑制肝炎病毒。
清开灵：为安宫牛黄丸改制的复方注射液，具有清热、解毒、镇静、安神等多项效用。此外，对损伤的肝细胞有修复作用。还可以降酶退黄，适用于急性肝炎、亚急性重症肝炎，静脉滴注比肌内注射效果好。
其他：具有降酶作用的中药制剂还包括田基黄、云芝多糖、猪苓多糖、枸杞多糖、黄芩苷等，均有良好的效果。
第三类，退黄疸药物
苯巴比妥：为长效镇静催眠药，具有酶诱导的作用。
①诱导脲嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，促使胆红素与葡萄糖醛酸结合，加速其从肠道和尿中的排泄；
②诱导肝内Y蛋白，促进胆红素的运输；
③诱导毛细胆管膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使胆汁分泌增加，诱导胆固醇降解酶，促使胆固醇分解成胆酸而排出体外，从而增加胆汁和胆酸的生成。临床上主要用于淤胆型肝炎，但是苯巴比妥对肝有轻微的损害作用，对肝功能损害较重的肝炎须慎用。
熊去氧胆酸（UDCA）
①能拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用疏水性的鹅去氧胆酸、去氧胆酸可与细胞膜中的脂质相互作用，使膜的通透性增高，膜分子极性消失，具有潜在的细胞毒性作用。而亲水性的UDCA极性强，其本身不能形成微胶粒，但能与疏水性的鹅去氧胆酸结合在一起形成非毒性微胶粒，非极性的鹅去氧胆酸处于中央，外层由UDCA组成，UDCA没有明显的去污效应，因而有助于保护磷脂丰富的细胞膜免受鹅去氧胆酸等疏水性胆酸的损害。
②促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收胆汁淤积：胆汁生成障碍，胆汁酸及其他具有潜在毒性的胆汁成分在肝内贮留，导致肝细胞损伤，进一步影响胆汁生成。UDCA可以促进内源性胆汁酸的排泌，外源性给予UDCA，通过Ca2+和α-蛋白激酶C依赖性机制增强肝细胞的分泌能力，促进胆汁酸向胆小管排泌，其他的可能机制为促进肝细胞负责胆汁分泌的膜转运蛋白的表达合成；UDCA还竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，因而降低内源性胆汁酸的浓度。
③抑制细胞凋亡、抑制炎症和抗氧化作用：UDCA可抑制疏水胆汁酸和其他毒性物质所导致的肝细胞和胆管细胞凋亡，其机制可能为UDCA抑制了肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加以及可能通过活化表皮生长因子受体及促分裂原活化蛋白激酶而诱导肝细胞的生存信号。UDCA还能降低原发性胆汁性肝硬化患者体内炎症介质PGE2的浓度，具有抑制炎症的作用，以及具有清除氧自由基和抗氧化作用。
④免疫调节作用：UDCA可以降低原发性胆汁性肝硬化患者肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原MHC-1的过度表达；抑制外周血单核细胞和B淋巴细胞受刺激后抗体的产生；抑制阿地白介素（又称白细胞介素-2）、白细胞介素-4、肿瘤坏死因子和干扰素的产生，提高白细胞介素-10、白细胞介素-12的水平；通过直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。UDCA可用于慢性肝炎、淤胆型肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化以及原发性硬化性胆管炎。
茴三硫（胆维他）：具有促进细胞内谷胱甘肽含量升高，增强肝细胞活力，促进胆汁分泌等作用，是治疗慢性肝炎及胆囊炎的理想药物之一。
苦黄注射液：是由苦参、大黄、茵陈、柴胡、大青叶五味中药提取的灭菌注射液。其中茵陈、大黄都具有良好的退黄作用，柴胡能疏肝解郁、引药入肝经，苦参、大青叶能清热解毒、利湿，所以苦黄注射液具有利湿退黄、清热解毒的作用。
茵栀黄注射液：主要成分为茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物等。功能主治：清热解毒，利湿退黄。有退黄疸和降低丙氨酸转氨酶的作用。
茵栀黄在治疗肝炎方面有以下作用：
（1）能通过诱导肝酶系统增加肝对胆红素的摄取、结合和排泄的能力。
（2）减轻肝实质炎症，防止肝细胞变性坏死，促进肝细胞修复和再生。
（3）增强肝的解毒功能，增加肝细胞内的糖原蓄积，还有抑菌作用。用于湿热毒邪内蕴所致急性、迁延性、慢性肝炎和重型肝炎，也可用于其他重型肝炎（酒精性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝癌）的综合治疗。主要特点：
①高精度提取的基因活性物质与去氧核糖核酸多聚酶羟基结合使其失活，从而破坏了乙型肝炎cccDNA共价闭锁环的结构，杀灭了乙型肝炎病毒，形成了新的链状结构并且具有有效地防止病毒的复制和保护肝的功能。
②清除细胞免疫复合物以及肝组织、肝细胞核内血液中过氧化合物，净化体内循环和肝的代谢环境，降低转氨酶，激活并增强T细胞和NK免疫细胞的活性损害，激发肝细胞再生提高机体内干扰素的水平，快速杀灭清除乙型肝炎毒素，从根本上瓦解病毒的存在和再生，达到康复目的。
③能有效地清除病毒细胞颗粒修复肝细胞，提高肝良性细胞再生能力并且增强再生细胞的免疫力，抑制肝炎病毒DNA的复制、消除肝纤维化，降低肝门静脉压力，回缩脾。激发免疫，清除毒素，转阴不反复。经北京多家医院临床观察对周身不适症状有效率高达91.23%，转阴率为81.7%，总有效率为93.76%。
门冬氨酸钾镁：又称脉安定，含有天冬氨酸、钾离子、镁离子等。最早是用于治疗洋地黄中毒引起的心律失常，后来发现它有退黄疸的作用。天冬氨酸在人体内是草酰乙酸的前体，在三羧酸循环以及鸟氨酸循环中起着重要的作用，使氨与二氧化碳生成尿素，这是肝细胞为维持其正常功能所必不可少的生化代谢。钾离子是细胞生命所必需的，是高能磷酸化合物合成分解的催化剂。镁离子是生成糖原以及高能磷酸脂不可缺少的物质，是糖代谢中许多酶的活性催化物，还可以增强天冬氨酸钾盐的治疗效应。
舒肝宁注射液：舒肝宁注射液是依据《伤寒论》方茵陈蒿汤加减而成的纯中药制剂，在组方时充分兼顾急慢性病毒性肝炎以及多种类型肝损害的发病机制及临床特征，通过现代科学工艺技术提取药物有效成分研制出的新一代治疗的急慢性病毒性肝炎和各种肝病的中药注射制剂，主要由黄芪、板蓝根、茵陈和灵芝等提取成分组成。具有调节机体免疫功能，保肝、退黄之功效。
腺苷蛋氨酸（思美泰）：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。而肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化）的活性显著下降所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。结果使肝硬化病人饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸，谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。而且这种代谢障碍还可以造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物（如硫醇，甲硫醇）在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机制中起重要作用。
