第2章 乙型肝炎的治疗 (6)
甘草甜素片：系以我国特有药材甘草为原料，用科学的方法提取精制得到的甘草甜素，经压片制成，甘草甜素是甘草的主要成分之一，是甘草中甜味的代表性成分，故通常称为甘草甜素。它具有肾上腺皮质激素样作用和解毒、抗炎、抗变态反应、退黄疸、抑制溃疡的形成、改善脂质代谢、镇痛、解痉以及利尿等作用，并且具有调节免疫的作用以及保肝和抗纤维化的作用，上述作用是治疗慢性乙型肝炎的基础。药理实验和多年临床治疗结果表明，甘草甜素片具有明显减轻肝细胞脂肪变性以及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生，降低肝硬化发生率，促进肝细胞再生等作用，对慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎均有较好的疗效。功能主治：抗肝炎药。能消除改善临床症状、回缩肝脾、退黄降浊、降酶、使HBcAg阳性转阴，用于急、慢性病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化等。具有头晕、恶心、胸闷、口干、乏力、皮疹、低热、低血钾、血压升高、轻度面部或下肢水肿、体毛增生等不良反应。大剂量应用甘草甜素片可致全身水肿。长期大剂量应用应监测血钾、血压变化。口服后大部分在胃内分解为甘次酸，易发生类似醛固酮增多症的临床表现。
美能（复方甘草酸苷片）：可以治疗慢性肝病，改善肝功能异常。主要成分是甘草甜素、甘氨酸、蛋氨酸。不良反应有低血钾症、血压上升、钠及液体贮留、水肿、尿量减少、体重增加等假性醛固酮增多等。对于急慢性肝炎转氨酶升高者疗效较佳，并且具有一定的退黄作用。
异甘草酸镁：是一种肝细胞保护药，其主要成分是18-α甘草酸，为一种平性植物药，具有抗炎、保护肝细胞膜以及改善肝功能的作用。适用于慢性病毒性肝炎、改善肝功能异常，不良反应较少。甘草酸制剂由于增量或长期使用，可出现低钾血症，增加低钾血症的发病率，存在血压上升、钠和体液潴留、水肿、体重增加等假性醛固酮症的危险。
天晴甘平：是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。适用于伴有丙氨酸转氨酶升高的急、慢性肝炎的治疗。
苦参碱 是豆科槐属植物苦豆子的种子中提取的生物总碱，性寒味苦，具有清热利湿、退黄解毒和利尿作用。能缓解肝炎症，降酶迅速，停药后可能出现反跳，但是重复应用仍然可能有效，部分报道本品具有抑制乙型肝炎HBeAg复制，有一定的抗病毒作用。
秋水仙碱 是一种生物碱。因最初从百合科植物秋水仙（colchicum autumnale）中提取出来，故名。主要用于病变活动明显的慢性肝炎和肝硬化。目前已经较少应用。
其他护肝药物
水飞蓟素：具有对抗肝毒性的作用，对四氯化碳、半乳糖、硫化乙酰胺、乙醇等引起的肝损伤，可以通过其稳定肝细胞膜的作用而保护肝细胞以及改善肝的功能，五仁醇是五味子的有效成分，具有降低血清丙氨酸转氨酶的作用。具有益肝滋肾，解毒祛湿的作用。用于肝肾阴虚，湿毒未清引起的胁痛、纳差、腹胀、腰酸乏力、尿黄等症；或慢性肝炎氨基转氨酶增高者。水飞蓟素是一种抗自由基的天然产物，其主要作用特点有：
①抗自由基活性：水飞蓟素是呼吸链中断抗氧化剂或者为自由基清除剂，对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝功能损害具有保护作用。
②抗脂质过氧化作用：水飞蓟素减少四氯化碳的代谢激活生成的自由基和对这些自由基有清除作用，具有防止四氯化碳诱导的脂质过氧化作用。
③抗脂氧酶作用：水飞蓟素在动物实验模型中，显示具有较好的脂氧酶抑制的作用。还有对由角叉菜胶引起的急性炎症的抑制作用。
④与谷胱甘肽（GSH）的协同作用：谷胱甘肽被认为是对抗化学诱导细胞毒最重要的生物分子。谷胱甘肽能参与活性异生物质的清除、氢过氧化物的还原或者直接清除自由基。谷胱甘肽在异生物质诱导肝损伤的过程中的保护作用已经被实验所证实。水飞蓟素具有对异生物质，包括毒伞素、鹅膏覃碱、镨、四氯化碳、乙硫酰胺引起的肝毒性具有保护作用。水飞蓟素不同于其他抗氧化的黄酮类似物，它可以增加肝和其他组织中的谷胱甘肽的水平。
⑤水飞蓟素还有一定的抗肿瘤作用。
⑥降血脂作用：水飞蓟素体外实验具有抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A的作用。水飞蓟素对总胆固醇、极低密度脂蛋白-C和低密度脂蛋白-C以及亚型高密度脂蛋白a和高密度脂蛋白b都有显著的升高作用。总之，水飞蓟素治疗乙型肝炎的原理为抗自由基活性、抗脂质过氧化作用和抗脂氧酶的作用。可用于治疗各型病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝损害，如服食某种特效药物或经常大量饮酒对肝细胞有损害，可兼服。主要产品有利加隆、西利宾胺等。
丹参：主要成分是丹参酮，具有活血化瘀、养血安神之功效。近年来研究发现，丹参能改善肝内微循环，降低血液黏稠度，降低肝门静脉的压力，增加肝细胞血流量，改善肝细胞的缺氧状态，调节免疫功能，减轻肝细胞变性坏死，促进肝细胞的再生，抗肝纤维化并且使得早期形成的肝纤维溶解以及具有抗肿瘤的作用。能够促进肝窦广泛开放，使部分原先休止的肝窦也可开通，提高肝的血流灌注，有利于促进细胞DNA的合成。可用于治疗急性黄疸型肝炎、慢性肝炎以及淤胆型肝炎。
肝制剂：如肝提取物、肝精、肝浸膏等，是在许多国家应用的一种传统药物，含有丰富的维生素B2、维生素B12、叶酸、肝细胞刺激因子、嘌呤核苷和各种氨基酸，对实验性肝损伤的肝细胞具有修复作用。
肌苷：是腺嘌呤的前体，腺嘌呤则是ATP、辅酶A、核糖核酸的组成成分，参与物质代谢和能量代谢。肌苷的细胞膜通透性良好，能直接进入细胞，转变为肌苷酸，进而变为ATP参与物质代谢，提高许多酶的活性，可能促使受损害的肝功能和肝细胞恢复。改善脏器的功能，对白细胞、血小板也可能有效。
易善复（多烯磷脂酰胆碱）：为一种强力肝细胞膜修复剂。当患有肝病的时候，肝的代谢活力受到严重损伤。易善复可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。磷脂是构成细胞和亚细胞膜的重要成分，肝细胞膜含有65%的磷脂，主要是磷脂酰胆碱。易善复中含有的磷脂酰胆碱主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，可分泌入胆汁。具有修复肝细胞生物膜、促进肝细胞代谢酶活性、改善血液脂质代谢、抗脂质过氧化和抗纤维化等功效。因此，易善复具有下列生理功能：使受损的肝功能和酶活力恢复正常，调节肝的能量平衡，促进肝组织再生，将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁。因而为治疗脂肪肝和保肝抗纤维化的一种有效的药物。可用于防治各种原因所致的脂肪肝、酒精性肝病、急性肝炎和慢性肝炎、中毒性肝病、肝硬化、胆汁淤积性肝炎以及肝胆手术前后的保肝治疗等。
还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH），广泛分布于机体各器官内，对于为维持细胞的生物功能有重要的作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能激活多种酶[如巯基（-SH）酶等]，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可以通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，通过转甲基及转丙氨基反应完成，还原型谷胱甘肽还具有保护肝的合成、解毒、灭活激素等功能，并能促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。
葡醛内酯（肝泰乐）：是肝解毒的重要物质之一。葡醛内酯进入机体后在酶的催化下，内酯环被打开，变为葡糖醛酸而发挥作用，可降低肝淀粉酶的活性，阻止肝糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪贮量减少；并能与肝内及肠内的毒物结合，使之变为无毒的葡糖醛酸结合物而排出，故具有保肝及解毒作用。用于急慢性肝炎的辅助治疗。凡含有羟基、羧基的化合物均可以在肝内与葡萄醛酸结合而被解毒，因此可以通过解毒作用而防止毒物对肝的损伤。
硫普罗宁：是一种含有游离巯基的甘氨酸衍生物，促进电子传递功能的恢复，改善肝细胞的功能。在一定程度上促进肝细胞的再生，所含的巯基能与自由基可逆性结合而成为二硫化合物，清除自由基。促进重金属由体内经多种代谢途径排出。用于改善各类急性肝炎和慢性肝炎的肝功能；可用于脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤的治疗以及重金属的解毒。
第二类，降酶药物
联苯双酯：联苯双酯（biphenyldicarboxylate，bifendate）的化学名称为：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，是我国研制的治疗肝炎的降酶药物，是合成的五味子丙素的中间体。药理实验表明，小鼠口服后可减轻因四氯化碳引起的血清丙氨酸转氨酶（ALT）的升高；对四氯化碳所致的肝微粒体脂质过氧化、四氯化碳代谢转化为一氧化碳有抑制的作用，并能够降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶Ⅱ以及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。亦可降低泼尼松诱导的肝ALT升高，能促进部分肝切除小鼠的肝再生。联苯双酯的降酶作用并非直接抑制血清以及肝的ALT的活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是反映了肝组织损害减轻的程度。对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳以及某些致癌物的解毒能力。联苯双酯可用于治疗肝炎，有报道认为联苯双酯对部分肝炎患者具有改善蛋白质代谢的作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。
对HBsAg以及HBeAg没有转阴的作用，也不能使肿大的肝和脾缩小。联苯双酯可用于各种轻度或者中度的慢性肝炎伴ALT升高的患者，也可用于化学毒物、药物引起的ALT的升高。个别病例可出现口干、轻度恶心，偶有皮疹的发生，一般加用抗变态反应的药物后即可消失。肝硬化患者禁用，慢性肝炎（重度）的患者慎用。少数患者用药的过程当中会出现ALT的回升，加大剂量可以使之降低。停药以后部分患者可出现ALT的反跳，但是继续服药以后仍然有效。个别患者于服药的过程中可以出现黄疸以及病情的恶化，应当停药。禁用于孕妇以及哺乳期妇女，慎用于老年患者。儿童用药剂量应酌情减少。
合用肌苷，可以减少本品的降酶反跳现象。通过临床自身对照和对照组对比分析，联苯双酯有明显的降酶作用，服药1个月以后ALT大幅度降低，对80%以上的慢性肝炎有效，降酶作用伴随疗程的延长而提高。剂量为15mg，每日3次口服，用药1个月仍无下降趋势者，可加大剂量，直至每次30mg。慢性肝炎病变较轻、近期开始有病变活动、没有反复活动史的病人降酶效果较好。
大剂量较长时间应用联苯双酯而ALT没有明显下降者，多为重度慢性肝炎患者或者炎症坏死较重的肝硬化患者。停用联苯双酯以后容易出现ALT的反跳，半数以上病人在半年内ALT会出现反跳，再次给药仍然有效。
为了防止ALT的反跳，ALT下降之后必须继续服用联苯双酯2～3个月。可以每半个月检查一次ALT，如无波动一次减药5mg，可以经过2～3个月观察后停用联苯双酯。
联苯双酯不良反应罕见。联苯双酯的突出优点是降酶效应迅速、应用方便、罕有不良反应。但长期临床应用的经验表明，联苯双酯主要降低ALT，而对其他肝酶无明显影响，至少与对ALT的效应不一致。对天冬氨酸转氨酶（AST）的作用远不及对ALT的作用明显，在慢性肝病中仅病变较轻者AST可以随着ALT下降，病变较重者常见ALT下降而AST持续异常。
