第2章 乙型肝炎的治疗 (5)
目前HBV对核苷（酸）类似物耐药的特点 目前体内外实验均证明耐药性的产生与P基因变异有关，不同的核苷（酸）类似物耐药株的变异位点并不一致，如拉米夫定耐药相关突变位点为M204V/I、L180M等，阿德福韦酯相关突变位点为N236T等，替比夫定为M204I，也就是说，病毒只需要1个位点突变就可发生对这些药物耐药，而发生恩替卡韦病毒反弹则需要L180M和M204I/V+T184或S202或M250的3个位点突变，说明恩替卡韦具有高耐药基因屏障；另外导致恩替卡韦耐药的3个位点突变中，包括2个拉米夫定耐药突变位点，也就是说对恩替卡韦耐药必须建立在拉米夫定耐药基础上，拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药位点突变，也能选出恩替卡韦耐药位点突变。
拉米夫定治疗5年耐药率接近70%，阿德福韦酯治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定，但治疗5年时，HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%，HBeAg阳性患者耐药导致的病毒反弹发生率为20%；替比夫定治疗1年时，初治患者发生耐药相关的反弹率为4.4%（HBeAg阳性）、2.7%（HBeAg阴性），2年时则上升至21.6%、8.6%。
恩替卡韦治疗3年耐药数据显示，在3年的治疗中共有3例初治患者发生恩替卡韦耐药突变，这3例患者在基线时就存在对拉米夫定耐药突变或恩替卡韦加拉米夫定耐药的位点突变，3年因耐药导致的病毒学反弹<1%。耐药率低的原因首先归因于恩替卡韦具有强效抗病毒作用，其次是具有很高的耐药基因屏障，需要3个位点同时突变才能产生耐药。
耐药的预防 基于病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，将病毒载量降至不可测水平可减少耐药发生的可能，因此应使用强效的抗病毒药物，快速持续抑制病毒载量至不可测水平；同时应选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物；此外，提高患者依从性、早期应答不理想及时换药及避免单药序贯治疗等，也有助于预防耐药的发生。
耐药的处理 出现病毒耐药后通常有以下处理方法：①停止目前治疗；②继续目前治疗；③加用另一种抗病毒药物；④改用另一种抗病毒药物。目前认为停止目前治疗和继续目前治疗，已有文献报道可引起肝炎急性加重，甚至发生肝失代偿，不宜采用。目前推荐采用后两种方法，具体的处理方法：①发生拉米夫定耐药时，可加用或改用阿德福韦酯，或改用恩替卡韦；②阿德福韦酯耐药时，可加用拉米夫定或改用恩替卡韦；③恩替卡韦耐药时，可加用或单用阿德福韦酯。
抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题，病毒耐药会导致严重的临床结果，需要进行密切监测。恩替卡韦（博路定）是目前耐药发生率最低的核苷类似物。在核苷类似物初治患者中，通过使用强效抗病毒药，使用高耐药基因屏障的抗病毒药物，以及提高病人的依从性等，可以将HBV耐药时间延迟及降低耐药率。当耐药发生后，应考虑使用强效的抗病毒药物或联合治疗。
25. 联合治疗与单药治疗哪个好
由于长期应用核苷类似物单药治疗均可出现不同程度的耐药，造成病情波动，给患者带来不利后果，因此提出了几种抗病毒药物联合应用，以达到减少耐药复发的目的。这时的治疗方案即为联合治疗。
联合治疗的有效性以及安全性正在接受专家的论证，归纳为以下两类意见。
第一类意见，认为乙肝长期抗病毒治疗的单药治疗优于联合用药
拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 持续抑制乙肝病毒（HBV）复制，是慢性乙肝治疗的关键。在诸多可以选择的抗病毒药物中，是否有证据证实现有药物可以延缓疾病进展。一项拉米夫定（贺普丁）大规模、多中心、随机、双盲安慰剂对照前瞻性研究证实，拉米夫定长期治疗可显著延缓慢性乙肝病进展（证据级别Ⅰ级）。该研究纳入651例慢性乙肝患者，研究时间为32（0～42）个月。3年的研究结果显示，拉米夫定组患者仅7.8%出现疾病进展，而安慰剂组则有17.7%出现疾病进展（P=0.001）。拉米夫定治疗使出现疾病进展的风险比降低了55%（HR=0.45）。此研究还证实，3年内拉米夫定组仅3.9%的患者发生肝细胞癌，而安慰剂组则有7.4%（P=0.047），拉米夫定治疗使发生肝细胞癌的风险比降低了51%（HR=0.49）。另一项对2 518例患者随访7年的回顾性研究也证实，拉米夫定长期治疗慢性乙肝患者可显著降低肝癌发生率（P<0.001）。
从循证医学角度讲，无论是干扰素还是其他核苷类似物都没有大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究证实其可以延缓疾病进展，降低肝癌发生率。但是，无论是慢性乙肝还是早期肝硬化患者，诸多前瞻性和回顾性的研究已经证实，拉米夫定能降低其肝硬化及肝癌发生率。
阿德福韦酯治疗耐药率低，长期疗效稳定递增 在阿德福韦酯（贺维力）两项核心Ⅲ期临床研究437和438中，主要终点为肝组织学改善，次要终点则包括了生化学改善（血清ALT复常）和病毒抑制（血清HBV-DNA下降）等。两项研究显示，在主要终点即肝组织学改善方面，阿德福韦酯的效果显著优于安慰剂（P<0.05），其中，组织学改善的定义为Knodell炎症坏死评分上升≥2分，并且Knodell纤维化评分没有下降。438研究中，64%（79/123例）的患者经过1年治疗，血清HBV-DNA下降到1000拷贝/毫升以下，72%（84/116例）获得ALT复常。阿德福韦酯长期治疗后，观察到显著的肝组织学改善。等级评估显示，与治疗前肝活检相比，阿德福韦酯治疗240周后，患者炎症坏死和纤维化病变的改善率分别达到73%和75%。在437研究中，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效同样获得证实。以肝组织学的指标评估，阿德福韦酯治疗5年时，67%的患者炎症评分获得显著改善，60%的患者纤维化评分显著改善。此外，437和438研究都证实阿德福韦酯长期治疗耐药率低，这也确保了阿德福韦酯长期疗效稳定递增。
对慢性乙肝抗病毒治疗的药物经济学评价 临床治疗中将会越来越多地采用药物经济学方法制定合理的成本-效果处方（成本-效果分析是通过对各种药物治疗方案的成本和效果的综合分析，寻求最具成本-效果的治疗方案）。2007年《中华肝病杂志》和《中华传染病杂志》分别发表了HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的药物经济学评价文章。研究显示，在HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者短期治疗（1年和2年）中，拉米夫定比恩替卡韦、PEG干扰素和非抗病毒治疗具有更好的成本-效益比。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，阿德福韦比恩替卡韦更具成本-效益比。
小结 ①单药长期抗病毒治疗可帮助患者实现治疗目标，拉米夫定被证实能降低肝硬化及肝癌发生率，阿德福韦酯治疗耐药率低，长期疗效稳定递增；②单药长期抗病毒治疗的耐药问题可获有效管理，阿德福韦酯可有效治疗YMDD变异患者；③单药抗病毒治疗具有成本-效果优势，拉米夫定、阿德福韦酯较其他治疗方案更具成本-效果优势。
第二类意见，认为慢性乙肝长期抗病毒治疗——联合治疗，大势所趋
现有证据显示，目前慢性乙肝患者联合治疗至少可以达到3个目的：增加初治患者的疗效；防止耐药的发生；有效处理耐药患者的治疗问题。
联合用药增加初治患者的疗效 拉夫米定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性初治患者，可显著增加疗效并减少耐药的发生。恩曲西他平（emtricitabine）耐药情况限制了该药作为单药治疗的应用，阿德福韦酯和恩曲西他平联合治疗可以解决耐药的问题。FTC-201研究为一项双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究，30例HBeAg阳性核苷类药物初治患者随机分组接受阿德福韦酯+恩曲西他平或阿德福韦酯单药治疗。
结果显示，治疗24周时联合用药组HBV-DNA下降5.08 log10拷贝/毫升，48周时HBV-DNA下降5.44 log10拷贝/毫升，两组比较P=0.03。此外，PEG IFNα-2a联合拉夫米定治疗HBeAg阳性患者的研究结果显示，联合治疗组的HBV-DNA下降最为显著。虽然停药随访24周，与单药治疗组相同，其HBV-DNA中位数也出现了明显反弹，但这是试验设计不足造成的，倘若联合治疗48周后再适当延长拉夫米定治疗时间，结果可能会有很大不同。譬如另一项临床研究，PEG IFNα-2b联合阿德福韦酯治疗48周后继续阿德福韦酯单药治疗至144周，结果显示，治疗48周时ALT复常率为48%，而144周时，ALT复常率则增至95%。
联合用药可防止初治患者耐药的发生 初始联合治疗可有效预防拉米夫定耐药的发生，阿德福韦酯单药和联合拉夫米定治疗初治患者也可有效降低阿德福韦酯耐药的发生率。
联合治疗是耐药患者的有效治疗策略 阿德福韦酯单药或联合治疗拉米夫定耐药患者，可显著提高治疗的应答率。2007年欧洲肝病研究学会（EASL）年会上报告了YMDD变异的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯单药或阿德福韦酯、拉夫米定联合治疗3年的研究结果：无论单药还是联合治疗，患者的各项关键指标都获得了显著改善，而耐药发生率，联合治疗组则明显优于单药组。阿德福韦酯与拉夫米定联合治疗组患者治疗3年时未发现阿德福韦酯基因型耐药，阿德福韦酯单药治疗组则为11%。该研究提示，无论换用或加用阿德福韦酯，都可有效治疗拉米夫定耐药患者，加用阿德福韦酯则可能降低长期治疗的耐药发生率。
小结 ①初步证实初治患者采用核苷类似物加干扰素联合治疗疗效较单药治疗更优，但还需进行更多大样本、设计严谨的研究；②初治患者采用核苷类似物联合治疗可以延缓耐药的发生；③耐药患者联合治疗耐药发生率低于单药治疗，且在HBV-DNA滴度较高时疗效更优。慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，至于是选择单药还是联合，当下还很难下结论。以上双方的精彩辩论帮助大家回顾了证据，理清了思路，相信这将会引发医生的深入思考，在日后的临床工作中加以研究。无疑，这将实实在在地推动慢性乙肝治疗领域的发展。
26. 抗病毒治疗过程中应如何随访
在治疗初始时，应每月检测1次ALT和（或）HBV-DNA；在治疗过程中，至少每3个月监测1次，如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能。在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的。
在治疗结束后的最初3个月内，患者应每月监测1次ALT和HBV-DNA水平，以便早期发现复发。对于肝硬化和HBeAg、HBV-DNA仍为阳性的患者，随后每3～6个月监测1次，以观察病毒学应答情况。对于无应答的患者，应进一步监测乙肝标志物以确定延迟应答情况，并计划当出现治疗指征时再行治疗。
保肝抗炎治疗
1. 保肝抗炎药物的种类与作用
保肝抗炎治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高的患者或者肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种保肝抗炎药物，以免加重肝负担以及因药物间相互作用而引起的不良效应。目前常用的保肝抗炎药物主要有以下几类。
第一类，缓解炎症药物
甘草酸制剂 主要有强力宁、甘利欣和甘草甜素片，还有美能（复方甘草酸苷片）和异甘草酸镁。
强力宁：具有类肾上腺皮质激素的作用，但是没有激素的副作用；具有利胆、解毒、抑制体内自由基的产生和过氧化脂质的形成，以及降黄疸和氨基转移酶的作用，可用于治疗急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎。副作用偶见有高血压、水肿、低血钾等。
甘利欣：是新一代同类产品的药物，其主要成分是甘草酸二铵。具有较强的抗炎，保护肝细胞膜及其改善肝功能的作用。适用于伴有谷丙转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎，疗效似略强于强力宁。严重低血钾症、高血钠症、高血压、心力衰竭、肾衰竭的患者忌用。妊娠妇女也不宜使用，新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定，暂不使用。治疗过程中，应定期监测血压和血清钾、钠的浓度。在治疗过程中如出现高血压、血钠滞留、低血钾等情况，应暂停给药或适当减量。
