（二）生物分离过程的高效集成化
生物分离过程的高效集成化技术的含义在于利用已有的和新近开发的生化分离技术，将下游过程中的有关单元进行有效组合（集成），或者把两种以上的分离技术合成为一种更有效的分离技术，达到提高产品收率、降低过程能耗和增加生产效益的目标。按上述定义，生物分离过程的高效集成化技术包括生化分离技术的集成化和生物分离过程的集成化两方面的内容，这种只需一种技术就达到完成后处理过程中几步或全部操作的方法，高度体现了过程集成化的优势。目前研究比较热门的是将双水相分配技术与亲和法结合而形成的效率更高、选择性更强的双水相亲和分配组合技术；将亲和色谱及膜分离结合的亲和膜分离技术；可以将离心的处理量、超滤的浓缩效能及层析的纯化能力合而为一的扩张床吸附技术等。
亲和膜分离技术是将亲和色谱与膜分离技术结合起来的一项新型分离技术。它把亲和配体结合在分离膜上，利用膜作基质，对其进行改性，在膜的内外表面活化并耦合上配基，再按吸附、清洗、洗脱、再生的步骤对生物产品进行分离，当目标蛋白质通过时，就留在膜上，杂质则通过膜而离去，再用解离洗脱剂洗下目标蛋白质，然后把解离剂从膜上除去，得以使配基再生，重复进行再分离目标蛋白。该技术颇有潜力，可以把澄清、浓缩和纯化步骤集于一体，也可与生物反应器相组合，构成反应和分离新流程。亲和膜分离技术不仅利用了生物分子的识别功能，可以分离低浓度的生物产品，而且由于膜的渗透通量大，能在纯化的同时实现浓缩，并有操作方便、设备简单、便于大规模生产的特点。目前亲和膜分离技术已用于单抗、多抗、胰蛋白酶抑制剂的分离以及抗原、抗体、重组蛋白、血清白蛋白、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、干扰素等的纯化。亲和膜分离技术作为新的分离技术正在兴起和发展，相信在不久的将来它会成为生物大分子物质的分离和纯化的有力工具。
（三）下游工程与上游工程相结合
工艺过程更加灵活，不再将发酵过程和产物分离纯化过程截然分开。例如将发酵与提取相结合，在发酵罐中加入吸附树脂或利用具有半透膜的发酵罐，在发酵过程中就把产物分离出来。发酵-分离耦合过程的优点是可以解除终产物的反馈抑制效应，同时简化产物提取过程，缩短生产周期，收到一举数得的效果。
（四）工程问题的研究
生物分离工程的原料是液体，大型分离装置中的流变学特性、传质、传热规律，是确定各操作单元工艺参数的依据。对它们的研究有助于解决生物分离装置的设计与放大问题，高效率地实现生物分离纯化过程的产业化。
生物分离纯化过程工艺流程的设计必须注意节能、环保和可持续发展。
十、我国生物纯化技术的发展现状
多年来，我国生物技术的上游技术得到了长足的发展，积累了一大批的科研成果（如α-干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗、尿激酶原、单克隆抗体、人生长因子等），与世界先进水平相差不大，平均实验室水平只差3～5年。
下游技术也取得了可喜的进展。20世纪60年代以前，我国生物制品的分离纯化基本上套用传统的化工单元操作。70年代之后，随着生物技术的高速发展，新的后处理技术不断涌现：在原有基础上，发展了多级连续萃取、双水相萃取、超临界萃取等新技术；絮凝分离技术采用絮凝剂；膜分离新技术发展迅速，高强度、抗污染的各种膜不断出现，其中以超滤膜发展较快，可根据膜孔度将分子量大小不同的分子进行分离，推出了平板、板框、中空纤维和螺旋形等多种形式的成套超滤器；微滤膜也已开发出成套膜组件，以管式居多，成功地用于分离微小细胞、酒类、饮料、口服液的澄清过滤，生化产品的错流过滤及空气除菌净化等；反渗透装置也日益增多；粗分离技术中使用球磨、压力释放及冷冻加压释放等细胞破碎方法以分离胞内产物；盐析、溶剂萃取、离子交换色谱用于分离目的产物或使其浓缩富集；离子交换树脂用以纯化蛋白质及活性物质等等。针对生物制品的干燥技术如喷雾干燥、气流或流化床干燥、冷冻干燥等也取得了相当的发展。此外，离子交换树脂、凝胶过滤介质、新型琼脂糖系列介质等均已实现规模使用。
显然，近二十几年来，我国的生物分离纯化技术已经取得了令人鼓舞的发展，某些局部上也有了一定的突破。但长期以来，我国生物技术界存在着“上游靠自己，下游靠引进”的发展思想，对生物技术产品产业化所需的下游分离纯化技术和设备的研究开发重视不够，生物技术的支撑技术及产业培育、发展不够，投入也严重不足（国外上、下游投入的经费比为3：7，而我国则为7：3，很不合理），致使我国生化分离纯化技术相对落后，与国外相差10~20年。分离纯化的专用设备、介质、材料主要依赖进口，每年都要花费大量的外汇。在市场急需的情况下，甚至从上游到下游成套引进。“七五”以来，国家开始重视生物技术的下游工作，并取得了一些单项成果，但远未实现国产化、配套化。由于下游技术的发展跟不上上游的步伐，满足不了上游的需要，上下游发展不平衡、不配套，从而严重阻碍了产业化的进程。
下游分离纯化技术已经成为生物技术的薄弱环节，形成产业化的瓶颈。存在的问题主要体现在：
①协调不够，研究分散，力量薄弱，总体水平较低。
②新型分离纯化技术的研究开发不够，如电泳分离新技术、亲和分离新技术的开发；多步分离操作的集成优化等。
③对生物技术支撑产业的扶持不够，经费投入少。没有建成技术过硬、产品质量稳定、能参与国际市场竞争、逐步代替进口的专项分离材料或设备的定点生产厂家。
因此，我们需要加大力量进一步发展我国的生物分离纯化技术与产业，特别是要投入于一些在产业化过程中问题较多、研究较活跃、应当引起我们高度重视的发展热点，如：层析柱和凝胶过滤柱的放大问题、基因工程表达的药物蛋白的分离纯化、大规模分离过程的自动控制、电泳分离和膜过滤等新技术新装备的研究开发、下游工程的集成优化技术等。此外，还需重视生化产品的技术经济分析，并针对资金、人员、研究基础等实际情况，采取“有限目标、重点突破，跟踪与创新并举”的方针，选择重点的分离设备和介质，集中优势，尽快取得突破，形成特色，形成产业，取代进口，实现国产化。
【合作讨论】
1.生物分离的一般流程是怎样的？分别包括哪些单元操作？
2.在设计生物分离纯化过程前，必须考虑哪些问题方能确保我们所设计的工艺过程最为经济、可靠？
3.生物分离过程有哪些特点？
4.生物产品与普通化工产品分离过程有何不同？
5.初步纯化与高度纯化分离效果有何不同？
6.生物分离为何主张采用集成化技术？
7.查阅资料，介绍流感疫苗生产的下游加工过程。
8.查阅资料，介绍生物分离工程的发展趋势和前沿研究方向。
9.查询常用生物产品价格：人胰岛素、干扰素、生长激素、紫杉醇、胶原蛋白、青霉素等，分析产物在原料中浓度与产品价格之间的关系。
10.生物分离工程在生物技术产业中的地位怎样？
