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第13章 孕早期红绿灯(5)

抗癫及抗惊厥类药物是否有致畸作用

1.二苯乙内酰脲

在胎儿体内分布广泛,有明显的致畸作用。此药可引起胎儿唇裂、腭裂及心脏畸形。海因及苯妥英钠可导致“胎儿海因综合征”。此征表现为多系统畸形,包括颅骨及面部畸形(如小头畸形、鼻梁宽而塌陷、眼睑下垂等)、指趾骨发育不良、智能缺陷及宫内生长迟缓等。

2.三甲双酮

可引起“胎儿三甲双酮综合征”,主要表现是眉毛呈V形、有内眦赘皮、两耳低位后倾、耳轮向前卷、上腭畸形,以后智力低下、牙齿不齐等。

镇静催眠药是否有致畸作用

1.巴比妥类

有人认为,孕期服用巴比妥类药物是安全的,但有学者发现,服用巴比妥类药物的孕妇,其先天性畸形婴儿的发生率比对照组高得多。畸形可表现为无脑儿、先天性心脏病、严重四肢畸形、唇裂、腭裂、两性畸形、先天性髋关节脱位、颈部软组织畸形、尿道下裂、多指(或趾)、副耳等。也有多例孕期服用巴比妥类药物后分娩出的婴儿有晶状体改变的报道。

2.非巴比妥类药物

①地西泮:早孕期服用地西泮,胎儿发生唇裂或腭裂的相对危险性比对照组高4~6倍。②眠尔通、利眠宁:有人报道,在妊娠初6周内服用眠尔通或利眠宁可能有致畸作用。此外,也有人观察到,早孕期应用这些药物后,死胎率有所增加,在整个孕期服用可使胎儿、新生儿发育迟缓。可以认为在早孕期应用此类药物对胎儿发育可能有不良影响。③反应停:20世纪60年代初在欧洲由于广泛应用此药治疗妊娠呕吐,曾导致产生数以千计的畸形婴儿,其后此药已被禁用。此药可致胎儿短肢、耳鼻、泌尿、胃肠道及心脏畸形。

抗精神病药是否有致畸作用

1.硫杂蒽类

氟哌啶醇除用于治疗精神分裂症外,还被认为是治疗妊娠呕吐的有效药物。此药有致畸作用,主要为严重的肢体畸形,孕妇应禁用。

2.抗躁狂药

碳酸锂是治疗躁狂抑郁性精神病的药物。在66例服用此药的孕妇中,18例有胎儿畸形,其中13个婴儿为心脏及大血管畸形。

3.吩噻嗪类

包括丙嗪、异丙嗪、氯丙嗪等。常用于治疗妊娠呕吐或临产后作为中枢抑制药。尚无明显证据说明吩噻嗪类药物有致畸作用。临产前应用,对新生儿可能有抑制作用。由于此类药物含有黑色素的组织有特殊亲和力,孕妇长期应用可能引起胎儿视网膜病变。

4.卡马西平

一些资料显示,该药可能在1%的病例中造成神经管关闭异常(脊柱裂、脊髓脊膜膨出),这还有待证实。在未确认时,可以听取专家的诊断意见。

抗甲状腺药是否有致畸作用

1.硫脲类药物

包括硫脲嘧啶、甲基硫脲嘧啶和丙硫脲嘧啶,常用于治疗甲状腺功能亢进。此类药物很容易通过胎盘引起胎儿甲状腺功能减退及代偿性甲状腺肿大(先天性甲状腺肿)、智力发育及骨生长迟缓,甚至呆小病。

2.无机碘化物

此药也容易通过胎盘,并可引起胎儿甲状腺肿和呆小病。故多数学者不主张在孕期应用碘化物治疗甲状腺功能亢进。在妊娠10周以后,胎儿甲状腺可蓄积碘,母亲服用的放射性碘可以使胎儿甲状腺组织受到破坏,因此,在孕期内应避免应用。

抗凝血药是否有致畸作用

在孕期,抗凝血药可能用以治疗血栓性疾病及心脏瓣膜置换术后的患者。常用的抗凝血药有香豆素和肝素。

1.华法令

华法令有明显致畸作用。研究表明,早孕时应用华法令有15%~25%可引起“华法令胎病综合征”,主要表现为面部器官发育异常、鼻骨发育不全、指或趾骨发育不全、点状骨骺、生长和智力发育迟缓、视神经萎缩等。常发生早产,并由于新生儿鼻道狭小,常伴有呼吸抑制。中期妊娠应用此药,除可引起胎儿发育迟缓、视神经萎缩、小头畸形和大脑不发育外,还可影响胎儿的抗凝作用,而晚期妊娠应用华法令主要引起胎儿和围产儿出血。中、晚期妊娠应用此药导致围产儿、新生儿出血的危险为5%~10%。因此,孕期应用华法令是不安全的。

2.肝素

由于肝素分子量大,不经胎盘转运,没有任何致畸作用,对胎儿和新生儿也无副作用,孕期需长期使用抗凝治疗时,可选用肝素。

解热镇痛药是否有致畸作用

1.乙酰水杨酸

孕期服用一般剂量的阿司匹林,未发现有致畸作用。但有的研究发现,间断服药比每日服药者的新生儿畸形率高,提示药物间断地出现较保持恒量水平对胎儿更有危害。有报道,每日服用水杨酸盐者,婴儿体重较对照组显着减轻,有的研究指出,孕期每日服用阿司匹林,围产期新生儿病死率增高,有些是由于产妇失血而导致的死产,有些婴儿的死亡可能是因为阿司匹林可通过其抗前列腺素性质而引起的宫内动脉导管闭锁。水杨酸盐能阻断为合成前列腺素凝栓质和前列腺环素所必需的环氧酶,而抑制血小板的聚集。妊娠晚期,特别是近分娩前服用阿司匹林能导致新生儿紫癜或出血。有报道,孕妇在临产前5天服用阿司匹林,在10个新生儿中就有9个表现血小板功能异常。在34周或不足34周分娩者,如在分娩前7天服用阿司匹林,早产婴颅内出血的发生率明显高于未服药者;而服用对乙酰氨基酚者,早产婴颅内出血的发生率与对照组无明显差别。新生儿血中高水平的水杨酸盐可能伴有撤退性症状,表现为全身性的张力过高及反射应激性增强,并伴有尖声哭叫,稍触之即激动不安等情况。这些症状往往在婴儿血中水杨酸盐消失后数周内持续存在。鉴于妊娠晚期服用水杨酸盐对母体和胎儿均有不良影响,故应避免应用。

2.吲哚美辛

属吲哚类解热止痛药,易通过胎盘,有抑制前列腺素合成的作用。间断应用单一的剂量对胎儿不会产生不良影响,但长期应用可促使胎儿肺动脉系统管壁平滑肌的肥厚,导致新生儿持续性肺动脉高压。已有不少关于孕妇服用吲哚美辛后婴儿患持续性肺动脉高压综合征的报道。

3.非那汀

属苯胺类衍生物。在孕期应用可引起新生儿高铁血红蛋白血症或溶血病,故应避免应用此类药物。

吲哚美辛、阿司匹林等药物可抑制前列腺素合成和释放,也就是说可以延长孕妇的妊娠期。虽然它们有保胎的作用,但孕妇最好不使用,这是因为此类药物在体内吸收快,2小时内血浆药物浓度即与母体循环浓度相等。成人服此类药物排泄较快,婴儿排泄则慢得多,这样一来就可以造成婴儿药物中毒。此类药物的上述作用强弱排列顺序依次为:抗炎松、吲哚美辛、保泰松、阿司匹林。如果有病非用不可时,要注意选用效力小的药物,并遵医嘱,不可长期服用。

治疗糖尿病药是否有致畸作用

1.胰岛素

对妊娠合并糖尿病是最安全的降血糖药。

2.磺酰脲类药物

如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等为口服降血糖药。孕期服用此类药物有产生死胎和胎儿畸形的危险,畸形表现为并指(或趾)、耳和外耳道畸形、内脏畸形如膈疝、右位心、完全性心房间隔缺如、心室间隔缺损以及脑积水等,且可同时有血小板减少。

降压药是否有致畸作用

1.利血平

易通过胎盘进入胎儿组织,可能有致畸作用。产前应用利血平,特别是在分娩前两天,约有10%的新生儿出现鼻分泌增多、鼻塞及嗜睡,持续1~5天。严重时可发生发绀、肋间凹缩,甚至新生儿死亡。足月妊娠时,应用利血平还可由于其儿茶酚胺耗竭作用,导致原发性冷损伤和新生儿晚期死亡,故不宜在孕期使用利血平及含利血平类药物。

2.普萘洛尔

孕期应用普萘洛尔可引起胎儿宫内生长迟缓、新生儿呼吸抑制及围产期病死率的增加。普萘洛尔应仅在对母亲有利和无对胎儿与新生儿副作用更少的代用药物时才应用。

3.肼苯达嗪

尚无肼苯达嗪对胎儿产生副作用的报道,但其安全性还需进一步观察。

孕早期要慎用血管紧张素转化酶抑制剂

妇女在怀孕期间,有5%~8%的人会发生高血压,这中间有不少人就在服降压药。美国医生一旦发现正在服用血管紧张素转化酶抑制剂的妇女有怀孕的,就会常规地改用其他降压药物,这是为什么呢?

一些年来,医生们一直认为,在妊娠的头3个月里使用血管紧张素转化酶抑制剂是安全的,但如果怀孕在6~9个月期间让妇女用这类降压药,就有可能造成婴儿出生缺陷。最近一项新的研究却发现,怀孕头3个月使用这类药时,照样能增加婴儿出生缺陷的危险。而且,怀孕中服这些药的妇女所生的婴儿,与用其他降压药的妇女所生婴儿相比,发生重要缺陷的可能性几乎增加3倍。美国的研究人员对在1985~2000年出生的近3万个出生记录进行了调查,发现在怀孕头3个月服用了血管紧张素转化酶抑制剂的妇女所生的209名婴儿中,有18个婴儿(近9%)患有重要的生理缺陷。然而,在同一时间服用其他降压药妇女所生的婴儿,并没有发生这种情况。研究发现,出生时中枢神经系统和心血管系统有缺陷的婴儿数量,在血管紧张素转化酶抑制剂组要比未服降压药组高出4倍。

血管紧张素转化酶抑制剂抑制了一种称为血管紧张素转化酶的蛋白质,抑制的结果是产生一种能扩张血管的化学物质,进而导致血压下降。大家所熟悉的贝那普利、卡托普利、依那普利、西拉普利、苯那普利、培垛普利和雷米普利等都属于此。虽然还不清楚血管紧张素转化酶抑制剂是如何增加了出生缺陷的,但是如上所述,它抑制了同血压相关的一种酶,而同样的酶还存在于胎儿的心、肾和脑中。这就不难理解,如果这种酶的功能受到干扰,就不会是单纯的降压,还可能干扰到胎儿器官的正常形成过程。

目前,在血管紧张素转化酶抑制剂是否能增加出生缺陷危险的问题上,还没有更多的资料,但是就现在所了解的情况来说,尽管并不是最后的结论,却足以使人震惊。在美国,每年估计有12万婴儿出生时发现有生理缺陷,虽然遗传基因和环境因素或二者相加,均可成为导致出生缺陷的原因,据估计,仍然有大约70%的因素尚属未知。血管紧张素转化酶抑制剂就可能是一个应当引起重视的原因。使用降压药的生育期女性,应当在刚刚想到可能怀孕的时候,就同医生谈论选择用药的事。最聪明的做法是在整个怀孕期间,都要避免用血管紧张素转化酶抑制剂类药物。

利尿药是否有致畸作用

1.噻嗪类

孕期应用此类药物可能引起母体电解质紊乱、高血糖症及高尿酸血症,这些并发症对胎儿有不良影响,甚至导致死亡。此药还可能导致新生儿血小板减少症、血糖过低及血胆红素过高。新生儿血小板减少症可能是由于噻嗪类药物抑制胎儿骨髓生成血小板的作用,也可能是由于母血循环中的抗血小板抗体通过胎盘而影响胎儿所致。应用此药时应权衡其利弊。

2.呋塞米

对胎儿无致畸或毒性作用,是孕期可选择的一种较安全的利尿药。

抗结核药是否有致畸作用

1.乙硫异烟胺

为异烟酸的衍生物,有致畸的报道。在早期妊娠服用此药的5例妇女中,4例胎儿有各种畸形,且均有中枢神经系统缺陷。但另有报道,在9例应用此药的妇女中,无一例有胎儿畸形。

2.异烟肼

对125例服用异烟肼的孕妇的研究,未发现此药对胎儿有致畸作用,但5例婴儿有神经系统功能的改变。

抗疟药是否有致畸作用

1.奎宁

奎宁的细胞毒性可致胎儿死亡,或引起先天性耳聋,也可引起视力缺陷。此外,还有导致脑积水、心脏畸形、马蹄形肾及血小板减少的报道。故孕妇患疟疾时,如有其他药物可供选择,应避免用奎宁。

2.阿的平

无明显致畸作用。仅有1例引起胎儿畸形的报道。

性激素类药物是否有致畸作用

1.雌激素类

20世纪50年代在一些国家曾广泛用乙烯雌酚类药物治疗先兆流产。据调查,母亲在早期妊娠时应用乙烯雌酚类药物,除可影响女胎生殖系统的发育外,女孩长大后患阴道腺病及阴道透明细胞癌的发生率明显增高。国外收集的400余例阴道、宫颈透明细胞癌中,65%的患者有宫内接触乙烯雌酚类药物史,并多伴有阴道腺病。孕期应用乙烯雌酚类药物的时间与阴道腺病的发病有明显关系,在第8~17孕周用药者发病率最高,这与胚胎期阴道的发育阶段相吻合。除阴道腺病外,生殖道其他良性病变也极为常见,可有轮状宫颈、宫颈外翻,阴道横嵴和阴道发育不全,T形子宫、宫腔束窄带、子宫发育不全等情况。有乙烯雌酚类药物史的妇女生育功能显然受到影响,不育率、流产和早产率均高于对照组。由于宫颈发育异常及宫颈功能不全,常发生中期妊娠流产。男性胎儿受乙烯雌酚类药物影响时可发生附睾囊肿、睾丸或阴茎发育不全,其发病率比对照组明显增高。成人后,精子总数低、活动力减弱、异常形态的精子数增多。其他畸形如睾丸未降、尿道下裂、尿道狭窄、马蹄肾、先天性巨输尿管的发病率均高于对照组。

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