位登首辅的张居正，面对的首要问题是巩固自己的地位，并且利用皇帝年幼这一有利时机，将国家的大权把握在自己的手中。这一历史机遇，是同样有志振兴国家的徐阶、高拱所不曾遇到的。机遇对张居正似乎格外偏爱。而善于把握时机的张居正，更不会错过这个难得的机会。
巩固地位的关键是要取得皇贵妃李氏的信任。李氏为神宗生母，原籍漷县，本来为裕王府的一名宫娥，隆庆元年（1567年）三月晋封贵妃。神宗即位时年仅10岁，小皇帝凡事都听从母亲。因此，结好皇贵妃李氏，便能取得皇帝支持，巩固首辅地位，总揽朝纲。神宗即位不久，即召见张居正，提出生母皇贵妃李氏的尊号同题，按明代制度，皇后应为皇太后，皇贵妃只能称太妃，明代只有天顺八年（1464年），宪宗尊嫡母为慈懿皇太后，生母为皇太后。所以，即使皇帝生母称太后，也不能加表示尊崇的徽号。但是为了取得皇贵妃李氏的支持，张居正打破了祖制，破例地尊皇后陈氏为仁圣皇太后，皇贵妃李氏为慈圣皇太后，两宫遂无区别。万历六年（1578年），又加仁圣太后尊号仁圣贞懿皇太后，加慈圣太后尊号慈圣宣文皇太后，两宫亦无区别，张居正因此博得了慈圣太后的好感和信任。
慈圣太后笃信佛教，喜作功德之事，京师内外多置梵刹，耗资颇巨。尽管张居正认为，这项数目不小的开支，是无用之费，而且国库空乏，又百废待举，但是为了结好慈圣太后，张居正作了让步，他对慈圣太后的功德之事，多曲从之。万历元年（1573年），慈圣太后修涿州胡良河、巨马河二座大桥，耗银10万两。万历二年（1574年）桥成后，又在涿州建碧霞元君庙，并建承恩寺、海会寺。万历三年（1575年），修东岳庙。万历四年（1576年），建慈寿寺。万历五年（1577年），建慈寿寺。万历五年（1577年），建万寿寺。万历八、九年（1580-1581年）间，在五台山建大宝塔寺。每一处工程修竣之后，张居正都写一篇碑文，对太后颇多颂扬。隆庆初年，江西龙虎山张道人的道号被革去，万历五年，张国祥通过冯保，疏通慈圣太后，遂得复其封号。对于此事，张居正说：“张真人事，委为过举，初时发自慈闱，不毂未敢骤谏。”复张真人封号，无关政体，张居正自然不会因此得罪慈圣太后。
稍违祖制、略费国库银两、写几篇应酬的碑文，换来了政治上的支持，可以说，张居正是精于权变的。孔子、孟子是圣人，他们也讲究权变。孟子说：“执中无权，犹执一也。所恶执一者，为其贱道也，举一而废百也。”孟子甚至对儒家经典，亦谓“尽信《书》，则不如无《书》，吾于《武成》，取二三策而已矣”。孔子亦谓“毋必”、“毋固”，“无可无不可”。所以孟子称孔子为“圣之时者”，以其因时达变，“可以处而处，可以仕而仕，可以速而速，可以久而久”。这些都是张居正所熟悉的。他从小熟读经史，《周易》中讲：“尺蠖之屈，以求信（伸）也”，“屈信相感而利生焉”。张居正在政治活动中，灵活地运用了这一深邃的哲理。必要的退却，奠定了他事业的基础。
隆庆六年，神宗生母上尊号后，地位提高了，张居正便请她以太后身份移居乾清宫，亲自教养年幼的皇帝，慈圣太后则将“大权悉委之居正焉”。张居正在世时，一直深得慈圣太后的眷顾，且屡加赏赐。万历六年九月，张居正的母亲赵夫人由司礼太监陪同到京，神宗命太监出郊慰劳，两宫皇太后均派宫中掌事太监造府慰问。随后，神宗及两宫皇太后颁赏赐。神宗和太后慰谕张居正母子，几用家人礼。与慈圣太后的密切关系，她的信任与支持，是张居正政治地位稳定的最可靠的保障。“万历初政，委任张居正，综核名实，几于富强，后之力居多”。
闻名于世的北宋王安石变法，也曾遇到与后宫的关系问题。王安石实行市易法，触犯了后宫的利益。原来宫廷用品由市易司供给，在购买过程中，宦官往往从中勒索商人，行免役钱后，要按市易务规定的市场价格购买，于是宦官与后宫无不言新法之害，以至太皇太后、皇太后流涕上言，以王安石“变乱天下”、“新法不便”等为由，要求罢黜王安石。后宫的反对，是王安石变法失败的重要原因之一。张居正吸收了王安石的教训，妥善地处理了与后宫的关系。
在慈圣太后的教诲和督责下，神宗对张居正十分尊重，甚至有些敬畏。对张居正或称“元辅”，或称“先生”，或称“少师张先生”，“待以师礼”。
万历四年，发生了刘台弹劾张居正的事件。在张居正处于困难之时，神宗全力支持了张居正。
明朝法帛规定，巡抚为地方的封疆大吏，主管赋役、武备诸事，巡按御史只有察举奸弊、绳纠贪残的监察权。但实际上，巡抚、巡按之职常常混淆，以至职责不清。万历三年，三边总督石茂牮因御史督战太急，仓促进兵，遂至挫败。由于巡按有监察大权，故凌驾巡抚之事，每有所闻。从“综核名实”的角度，张居正感到有整饬的必要。“居正以御史在外，往往凌抚臣，欲痛折之”，“饬院长严加考察”。同时，从用人的角度，张居正也认为，将一方委之巡抚，应当使他们在自己的职权范围内，不受掣肘，便宜行事，才能有所建树。
万历三年，辽东抗击鞑靼骑兵获胜。按制度，应由巡抚张学颜向朝廷奏报辽东大捷，巡按不得报军功，但是巡按御史刘台却先行奏报。刘台，字子畏，安福人，隆庆五年（1571年）进士，是张居正的门生，初授刑部主事，万历初，由张居正推荐，改御史，巡按辽东。刘台奏报军功分明是超越职权。边疆地区巡按牵制巡抚，对防卫尤为不利，所以张居正对此类事情究之甚严，“事小不合，诘责随下”。尽管与刘台有师生之谊，张居正仍不顾情面，拟旨切责其违制妄奏，并引故事绳督之。刘台对此心怀愤恨，于是，在万历四年正月，上疏弹劾张居正。刘台首先指出，本朝自太祖废丞相，二百余年来，即有擅作威福者，亦避宰相之名而不敢居，而张居正偃然以宰相自处，擅作威福。然后，刘台逐一列举：张居正驱逐故辅高拱，又以王大臣之狱抵毁之；祖宗之朝，非开国元勋，生不公，死不王，成国公朱希忠，生非有奇功，张居正违祖制私赠王爵；内阁彖宰，本应廷推，张居正私荐张四维、张瀚，张四维善机权，张瀚对首辅唯唯诺诺，竟若簿吏，官缺必请命于张居正，而援引之人，尽为张居正同乡、亲戚、故旧、私恩及他们所荐之人；张居正威福自己，目无朝廷，得一严旨，则曰自己从中调停，方得如此，得一温旨，又曰自己力请而后得之；张居正行考成法，协制科臣，拱手听令；斥逐言官，如余懋学、傅应桢等；为固宠计，献白莲白燕颂，为符瑞虚妄之说；诬陷辽王重罪，以夺其宅；为子弟谋取乡试；起大第于江陵，费至10万，规制拟宫禁，遣锦衣卫官校监治，搜括乡郡之脂膏。“辅政未几，即富甲全楚”。
刘台的奏疏呈上去之后，张居正愤怒极了。这是他当政以来，也是他当政之时受到的最严厉的攻击。明朝二百余年来，没有发生过门生弹劾老师之事，而且是自己一手提拔的门生。他作为师长、首辅，不便与刘台逐条辩驳。张居正自有处置的办法，以退为攻是他经常使用策略。他知道，当此之时，慈圣太后和神宗都不会因刘台的弹劾而对他有所不利，于是张居正上疏神宗，指出刘台弹劾自己的动机是由于违制奏报辽东大捷遭到切责，又与傅应桢同邑交厚，因究诘傅应桢党与，遂不自安，竟将怨愤发于自己身上。接着便提出“计惟一去以谢之”。张居正提出辞职，他跪在地上，眼泪不住地掉下来，他心中感到一种不被理解的委屈，他苦心孤诣地经营着帝国，疲敝已久的国家，困难和问题堆积如山。难于处理的事务、难于协调的关系，更是头绪纷杂，他不曾有过畏难和退却，而要解决这些困难和问题，他不得不动用权威，那便成了擅作威福；他不得不在人事方面处心积虑地作出安排，这便有引进私人、结为党羽之嫌；他献白莲白燕颂，是结好太后、神宗的一种手段，在他那种地位、境遇中，他只能这样做，甚至为了“综核名实”，亦不得不对自己的门生严加申斥。他没有任何非分之想，只希冀以自己的不懈努力，使国家富裕、强盛起来。但是，他的苦心又有谁理解呢？刘台的弹劾竟欲置他于死地，愤慨、悲伤与担忧交织在一起，他跪在地上不肯起来。神宗走下御座，亲自扶起张居正，说：“先生起，吾行逮台竟其事。”并慰留再三。张居正又再次上疏，仍然请求致仕，同时不到内阁办事了。他在奏疏中推心置腹地对神宗说明自己负重处危的境地，“臣之所以必以去为清者，非得已也！盖臣之所处者危地也，所理者皇上之事也，所代者皇上之言也。今言者方以臣为擅作威福，而臣之所以代王行政者，非威也则福也”，所以难逃专擅之讥。“况今谗邪之党，实繁有徒，背公行私，习弊已久，臣一日不去，则此辈一日不便，一年不去，则此辈一年不便。若使臣之所行者，即其近似而议之，则事事皆可以为怍威，事事皆可以为作福，睊睊之馋日哗于耳……使臣常负疑谤于其身，亦岂臣节之所宜有乎？此臣之所以辗转反侧，而不能不惕于衷也”。可以看出，张居正最担心的是神宗的态度，擅作威福是人主大忌，高拱因此而被逐，他担心这些议论不绝于耳，神宗难免为之动心，阿时，他还看到，反对和排挤自己的，不是一个刘台，而是一批人，他们形成一股反对改革的势力，所以自己处在险境之中。神宗又立即下旨慰留，并差司礼太监孙隆前往劝慰，同时降手谕，情辞恳切地请张居正出来视事。张居正所忌怕的不是“实繁有徒”的反对者。而是高居庙堂的神宗，他看到神宗的真诚和毫不动摇的信任，又慨然出来料理国事。
神宗下诏，逮刘台至京师，命廷杖一百，充军边疆。张居正不想把事态扩大，引起一些人的反感，于是他上疏求止廷杖，结果刘台被除名为民。但是张居正对刘台耿耿于怀，后来，张学颜为户部尚书，揭发刘台在辽东受贿事，张居正让辽东巡抚于应昌核查，又让江西巡按王宗载调查刘台家乡，二人都顺从张居正之意，以刘台受贿属实报告，于是刘台被发配广西，其父刘震龙、弟刘国俱坐罪。张居正对如此激烈攻击自己的人，是不会留情的。万历十年（1582年），刘台在发配地与张居正同日而卒。
刘台在奏疏中提出张居正受贿事，就张居正本人言，他看重的是权力和功业，不愿以货利而败坏名声，葬送政治前途，所以他曾一再拒收礼金，他可以自持其身，但是却无法控制住他的家人，尤其是父亲张文明。甚至张家的奴仆，也常常倚仗权势横行乡里，侵扰有司。至于收受贿赂，更是难免的事情。地方官为结好首辅，也想方设法交结张家。例如，荆州有一淤洲，荆州府便让张家来报领，张居正知道这件事后，去函回绝。然而张居正不知道的事情毕竟居多，江陵远在千里之外，他鞭长莫及，张文明一向放荡不羁，在“子为父隐”的时代，张居正又能怎么样呢？张家丰饶的家资也便积蓄起来了。张居正的女儿嫁刘一儒之子为妻，张女陪嫁的嫁妆，珠玉锦锻，盈箱满箧，刘一儒将这些珠宝等物另行封锁，放置别室。后来，张居正家产被尽数抄没入官，刘一儒遂将这些封存的资财交还了张家。
另外，张居正所生活的时代，腐败空气弥漫已久，官员们对职务所带来的额外收益，已习以为常，长久地生活在这种气氛之中，难免使人习惯起来，把不正常的事情当作正常的事情，张居正也不免于环境的影响。辽王被废，辽府成为他的私宅，隆庆六年（1572年），张居正将湖广巡抚、巡按提议为他建坊的工、料折价，充作辽王府之价，结果坊价送到张家，立刻扩建宅第。正如刘台所言，由锦衣卫监办，宅第之中，堂楼华丽，神宗亲自赐名。“纯忠堂”、“捧日楼”，又颁御笔大字二幅，一为“社稷之臣”，一为“股肱之佐”，又对联一付为“正气万世，休光百年”又赐银一千两。皇帝尚且如此，地方官更争相趋炎附势，张居正宅第的扩建，经两任湖广巡抚之手而成，以后，又有人提议为张宅创山胜、建三诏亭、重行建坊表宅，张居正虽一概予以回绝，但是提议者却仍旧力行之，而张居正也没有拿出“整饬纲纪”的勇气和决心，加以纠正。
刘台在奏疏中还提出，张居正为子弟谋取乡试，为此，许诺御史舒鳌以京堂、布政施尧臣以巡抚。对于这一点，张居正难辞其咎。在明代，大臣子弟入仕的途径有二条：一为门荫入仕，大臣建功或任满者，可以荫子，荫子又分为文荫与武荫二种，通常官职不高，高者不过授五府幕僚，出典远方郡守而已。另外一条途径是通过科举考试，由乡试、会试而进入仕途。明代是科举最盛的时代，尤其是明中叶以后，大学士、尚书基本上都是进士出身。所以不仪寒门庶族竞争科举，即使是有门荫优侍的大臣子弟，也宁愿通过科举谋取好的出身、通达的前途。这也是张居正对自己儿子的期望。张居正共有六个儿子：张敬修、张嗣修、张懋修、张简修、张允修、张静修。张居正对敬修、嗣修、懋修尤寄予厚望，爱之而帮之，至借用职权，为他们谋取乡试，同时又让他们与沈懋学等才学之士交往，促其上进。
