万历四十八年（1620年）七月，万历驾崩，享年57岁。
在皇帝死后，朱常洛随即发布一系列诏令，从内库中发银补充军饷，召回矿税中使，补充缺位官僚。在万历临死前，他给儿子朱常洛交待了一件事情，那就是将来立郑贵妃为皇太后，朱常洛本是个性宽厚之人，对于父皇的这个要求他自然答应，因为此时皇帝的王皇后和自己的母亲王贵妃已经逝世。但此举与儒家礼法不符，因为郑贵妃并非万历的正室，而且她也不是朱常洛的生母，所以，这自然又遭到文官的反对。
在梃击一案中，因为太子朱常洛的出色表现，维护了万历和郑贵妃的声誉，同时郑贵妃也明白了朱常洛的地位已经是不可动摇，她改变了策略，开始讨好朱常洛。加上此时太子妃郭氏已经故去，所以朱常洛身边是缺乏女性的，郑贵妃开始陆续送了一些女人给朱常洛，其中朱常洛后来所宠爱的妃子李选侍就是这个时候送来的。
皇宫中的皇子们由于食物过于精细，以及长期缺乏锻炼的生活，所以体质大多不好，而朱常洛又是在担惊受怕的环境下长大。万历四十三年，通过东林党人运作梃击案，才使朱常洛的地位得到改观，他终于可以轻松了，按照一般历史观点，在这五年当中，他的房事过于频繁，对于身体损耗过大。万历驾崩后，他又连续处理了二十天公务，所以从万历四十八年八月一日登基起，到八月十日他便病倒了。
八月十四日，朱常洛服用了管御药房太监崔文升的药，当天夜里腹泻不止，第二日病情更加加重。这个时候，朱常洛已经意识到自己快不行了，便于当月二十九日召见群臣商量后事。在此之前，有鸿胪寺官员李可灼献上红丸一枚，但鉴于崔文升用药不当导致病情加重，所以，首辅方从哲便禁止皇帝用此药。
皇帝听说有此事后便让李可灼进药，死马当活马医，由于此种红丸包含有金属成份，人食用后会感到兴奋。二十九号皇帝服用了一粒，感到效果较好，到了夜晚又服用两颗，第二天，也就是九月一日凌晨，皇帝去世。
那么新皇帝的死因究竟是什么？朱常洛由于长期的心理负担，大约一直便有慢性病，在父皇死后，由于操劳过度，导致疾病复发，加上崔文升用错了方子，所以，到了此刻，朱常洛已经走到了生命的尽头。至于服用红丸，不过是加速了他的死亡而已。事后，东林一系的人借此大做文章，他们攻击郑贵妃，说是贵妃郑氏指使崔文升和李可灼用药害死了朱常洛。实际上，郑贵妃没有害朱常洛的理由，朱常洛对郑氏还算尊重，万历死后，郑氏就想争个皇太后，如果朱常洛死去，他成为皇太后的可能性就终结了。垂帘听政更不可能，在早已成熟的文官政治下，君主政治和女人政治在帝国早已结束。
除了攻击郑氏，东林党更将矛头对准具有浙党色彩的首辅方从哲，由于万历皇帝坚决不用东林党的人，所以，东林党企图利用红丸案进行全面翻盘。如此以来，红丸一案就具备了浓厚的党争色彩。
东林党对方从哲的非难是因为方从哲按照光宗遗诏对崔文升、李可灼进行了褒奖，从此也可以看出，光宗对自己的病情是知晓的，绝非药物能够改观。方从哲对崔、李二人的褒奖似乎做实了某种口实，面对东林党要求处死两人的要求，方从哲又将崔文升票拟为司礼监处理，将李可灼票拟为罚俸一年，后又改票为驱逐回乡。
东林党对方从哲的攻击就由此而来，在方从哲抵挡住的情况下，他们又把矛头对准了乾清宫的那个女人。李选侍是泰昌的宠妃，万历死后，郑氏想运作皇太后，她则想运作皇后，现在泰昌一死，郑氏则想运作太皇太后，李氏则想运作皇太后，如若想达到这个目的，只有将朱由校控制在手里。此时，郑氏居住在慈庆宫，李氏则将15岁的朱由校弄到了乾清宫。
司礼监掌印太监王安赶紧跟众大臣商议，说李氏与郑氏密谋控制朱由校欲来垂帘听政，众大臣听说了，立即商议以进宫祭奠光宗的名义，将朱由校领出来。主意一定，首辅方从哲率吏部尚书周嘉谟、礼部尚书刘一璟、御史左光斗、兵科给事中杨涟等人连忙进宫，来到乾清宫外有内侍挡驾，杨涟一顿猛喝，没等到宦官回过神来，众人推开挡驾之人，径直走进乾清宫。
众人对着光宗的灵柩哭灵完毕，发现朱由校并没有在灵前守灵，便望向王安，众人见王安向暖阁会意，众人便一起走到暖阁前跪下要求见朱由校。李选侍哪里见过这般场景，顿时不知所措，事实表明，无论是郑贵妃还是李选侍，想跟文官斗法，完全是天方夜谭。
这时候，王安入内对李选侍说，让朱由校跟文官们见个面就领进来。说完，王安便将朱由校牵了出去，众人见朱由校出来了，不拥纷说将朱由校拥到了外面的轿子里，周嘉谟、刘一璟、杨涟、张维贤亲自抬轿，将朱由校抬到应该属于太子居住的慈庆宫。
要说朱由校还是向着郑贵妃和李选侍，众人让朱由校即日登基，由校不允，只说九月初六日登基。接下来，众人联名上疏要求李选侍移出乾清宫，搬到仁寿宫去居住。理由是李选侍既不是光宗皇帝的正室，也不是朱由校的生母。李选侍当然不愿意搬，一直僵持到五号，因为第二天就是朱由校登基之日。左光斗上疏将李选侍比作武则天，李选侍听说左光斗将其比作武氏，顿时大怒，李氏派宦官去质问左光斗，面对内侍的质问，左光斗毫无惧色，反而当着内侍的面将李选侍臭骂一顿。面对群臣的滔滔凶势，以及司礼监掌印太监王安的恐吓，这个无知而又可怜的女人只得乖乖的抱着她的女儿皇八妹移居仁寿宫。由此我们可以看出，封建王朝，除了皇后外，其他妃子的地位是如何微不足道。
万历四十八年（1620年）九月六日，朱由校即位，宣布本年余下时间改元泰昌，明年改元天启。
从万历皇帝死，到天启登基，短短四十多天的时间里发生了两件大事，这实际上是国本之争的延续，是国本之争的余震，是文官们将自己内心深处所担心的事情与现实的突发事件联系起来，他们所维护的仍然是儒家伦理规范。天启的继位并不标志着事情的完结，在几年后，魏忠贤为了打击东林党，编了《三朝要典》，将梃击、红丸、移宫三个事件称为三大案，并对三大案进行重新定性，借此打击东林党。晚明三大案正由此而来。
