清朝派向荣等到广西去攻剿，不利（向荣系固原提督。又有云南提督张必禄，文宗命其赴广西。旋必禄战死。时广西巡抚郑祖琛，年老讳盗。文宗起林则徐为钦差大臣，摄巡抚事，赴广西。则徐行至潮州病死。代以李星沅，而以周天爵为巡抚，加总督衔。星沅与天爵不和，又罢之，以赛尚阿督师）。文宗咸丰元年（1851）八月，天王军取永安，建国号曰太平天国。天王即位，封杨秀清为东王，萧朝贵为西王，冯云山为南王，韦昌辉为北王，石达开为翼王。向荣把他们围困起来。明年，太平军突围而出。走阳朔，围桂林。因向荣先期入守，不克。乃北取全州，浮湘而下，为江忠源乡勇所扼，改由陆道入湖南。萧朝贵以一军道湘东，攻长沙，中炮而死，天王等悉众而北。攻长沙，亦不克。乃渡洞庭湖，下岳州，北取武汉，分军下九江、安庆。先是道州举人胡孝先，往谒天王于永安，劝其西居关中。天王举兵后，读书人还未有来归附的，得孝先，大喜，置之左右，与共谋议。而杨秀清忌他，出永安后，把他杀死，诈称为敌兵所杀。天王到湖南后，初议出常德，取汉中，以图关中，后虽未果，然及九江、安庆既下，仍欲弃之北上。乃括所得财帛入武汉，欲出襄樊，以攻潼关。旋虑载重行迟，为清兵所及，而潼关坚不可下，乃仍顺流而下，连克太平、芜湖。太平天国三年（清咸丰三年，1853），正月，遂克江宁。是时天王仍欲出江北，破开封，西都洛阳。或言“明太祖亦起金陵有天下，宜先建国，示天下以趋向”。乃定都江宁，称为天京。案明太祖起兵时，元朝的腐败，又非清朝道咸时之比。其时群雄崛起，力量亦较此时称兵者为厚。然明太祖定群雄后，仍思暂居南方。后因元朝又有内乱，乃克乘机北伐。这是因旧朝政府，承袭相传的名义，实力究较新起的革命军为强，非将其政治中心摧毁，不易遽令其崩溃之故。清朝此时，守河南的为琦善。其兵力很腐败，以太平军初起时的锋锐，实足以破之而有余。这正是天国与清朝，拼一个你死我活的机会；而太平军顾恋财物，不能舍之疾趋而北，其初起时已不免暮气了。既定天京之后，上下遂流于骄奢淫逸，更伏下一个失败之根。
太平军入天京后，向荣追踪而至，扎营于城外的孝陵卫，是为江南大营。琦善的兵，亦移扎扬州，是为江北大营，其兵殊不足顾虑。天王再议图河北，罗大纲说：“欲图河北，必先都开封，否则宜先定南方，以定基本。然后（一）山东，（二）安徽、河南，（三）汉中，三道北出，孤军深入非计。且既都天京，则宜多造战舰，精练水师，然后可战可守。”杨秀清以为怯，不听。乃分遣吉文元、林凤祥出河南，胡以晃、罗大纲、秦日昌经营长江上流。文元、凤祥的兵战斗很猛，卒因孤军无援，为清朝所歼灭。这可说是天国的一大损失（吉文元的兵出浦口，林凤祥的兵出镇扬，二师同会河南。其出军时，天王命其迅速进行，勿贪攻城以致迟延。二人均能奉行军令，势甚飘忽。渡黄河，至怀庆，乃为清军所阻，文元战死。凤祥舍之入山西，旋出直隶。北方天气寒冷，南兵不能耐，耳鼻冻裂，驻军时即炽火，溃烂的十六七，战斗之力遂衰。逼天津而不能攻，清使僧格林沁拒之。凤祥退据静海，时为天国三年〈1853〉十月。四年〈1854〉，杨秀清遣兵攻破临清，以为之援，又为僧格林沁所破。凤祥欲南下合临清之兵，不能达，据连镇，别将李开芳据高唐。至五年〈1855〉正月，而为清军所灭）。惟西上的兵，北据庐州，南取安庆，并进取九江、汉阳，包围南昌及武昌。又分兵北去德安，南取岳州。颇足使清朝震动（西上的兵，胡以晃取和州，罗大纲取镇江，二师同会于庐州，入英、霍、黄梅。大纲之兵取九江，使林启容守。再西上取汉阳，围武昌，北出德安，南取岳州。天国四年〈1854〉，石达开破桐城，下安庆，后又攻破江西许多州县。庐州为清军所陷，秦日昌复之。赖汉英又攻下皖南）。
时清兵所至丧败（清两江总督陆建瀛，以舟师守武穴，太平军自武汉东下时，建瀛之兵大溃，江宁遂不能守，建瀛自杀。及太平军再西上，皖抚江忠源死于庐州。鄂督吴文镕败于黄州。杨霈代为鄂督，与湘军陷武汉。太平军再出上流，霈兵亦溃败。其后武汉再陷，清朝乃以胡林翼巡抚。林翼与荆州将军官文交欢，得其助力，清朝遂不之疑，武汉形势，就不易动摇了），非有新兵的武力，已不足支持残局。论理：自清朝入关至此，业已200余年，其气运已倍于胡元。中国士大夫，该群起而谋光复。然士大夫阶级，本亦是平庸迟钝的人居多。天王所创的宗教，含有西教意味，尤为当时士大夫所反对。是时民族主义，尚未昌盛，敌不过忠君的旧教条。而湘军遂起而为太平军的劲敌。湘乡曾国藩，以在籍侍郎，在长沙办理团练。国藩知营兵的无用，专用忠实的士人招练诚朴的乡农，又以太平军利用长江，非有水师不足以与之角逐，乃练水师于衡州。太平天国四年（清咸丰四年，1854），国藩出援湖北，初战，败于靖港，愤欲投水，以旁人救援而止。旋其别将援湘潭得利，乃再整军容，进取岳州。时武昌已下，国藩会湖北兵进陷之，并进陷汉阳。湘鄂之兵，夹江而下，太平军又败绩于田家镇，清兵遂进围九江。明年，太平军再出上流，败鄂军，下武汉。国藩命九江围军勿动，自赴南昌，又分兵出崇、通，会鄂军，以图上流。太平军虽解九江之围，然清军卒陷武汉，以胡林翼署鄂抚练兵筹饷，倚为重地，上流的形势一变了。
广西群盗张嘉祥，初亦与太平军有关系。后以与天王意见不合，别为一军，降于向荣，改名国梁，向荣衰迟不振，而国梁颇善战，攻陷太平、芜湖，又攻镇江。清提督和春，亦陷庐州，取舒城、巢县。天王召罗大纲入援，大纲率李秀成、陈玉成等兵东下，败清兵。大纲亦受伤，杨秀清忌大纲，使医生将其毒死。大纲多谋善战，且知大体。其死，天国实失一柱石。天国六年（清咸丰六年，1856），秀成、玉成等解镇江之围，北取扬州，回攻江南大营。石达开之兵亦至。向荣败走丹阳，气愤而死。下流军事，才有转机，而天国的内讧又起。
天王自入天京后，把政治军事都交给杨秀清，即章奏亦必先达。秀清荒淫无度，至于造龙车，使侍妾裸曳而行。既专权，阴有篡位之意。是年八月，韦昌辉把他杀掉，并杀其党3000人。石达开自湖北归，加以劝阻，昌辉怒，又要杀掉他，达开知之，缒城而遁。昌辉杀其母妻子女。达开走安庆，发兵靖难，至宁国，而昌辉为天王侍卫所杀。天王命传其首于达开，达开乃留军入觐。或劝天王，留达开辅政，而去其兵柄。达开闻之，不自安，复走安徽。先是李秀成出援桐城，陈玉成出援宁国。石达开的遁走，韦昌辉檄李秀成将其缚献，秀成不听。昌辉怒，又欲谋害其家属。其时反复于清军和太平军间的李昭寿（固始人，本在河南为盗）投降秀成。秀成因之，招致张乐行之众，号称数十万。或劝昌辉，说：“如此，秀成必叛，何以御之？”昌辉乃止。昭寿亦劝秀成，因乐行之众，西取关中，跨据陇蜀。秀成踌躇，旋得家书，知父母无恙，乃止。至此，又有人劝石达开，说：“中原未易图，不如入川做刘备。”达开从之。使招秀成及玉成。玉成已行，因秀成不肯，亦中止。而达开遂西行，自此别为一军，和天国无甚关系了。天国初起时诸人物，至此略尽。天京政治，出于天王之兄仁发、仁达，两人都极贪鄙，遂无再振之机（江南大营再溃时，李秀成力劝诸王及人民，多出金银买粮米。仁发、仁达，视为有利可图，巧立名目，以征其税。商人裹足不前，天京粮食遂乏。秀成谓为天京失守的大原因）。而李秀成以一身系军国之重，支持残局者又8年。
湘军自取武汉后，形势日强。太平天国八年（清咸丰八年，1858）四月，遂陷九江，守将林启容死之。启容坚忍善战，守九江五年。城破之日，无一投降的。曾国藩深为叹服。湘军遂以水师攻安庆，陆军攻皖北，陷庐州。自向荣死后，清以和春代之，张国梁帮办军务，国梁亦乘天国内乱，攻陷镇江、句容，再逼天京。天王召诸将入援，多为清军所牵，不至。惟李秀成守浦口，保障着江北一条通路，而亦不能进取。秀成以陈玉成之兵最强，劝天王封为英王，令会集诸将入援。而玉成不善将将，诸将都不听命。时李昭寿又降于清军，致书李秀成劝降。秀成得书大惊，兵部尚书莫仕蔡方监秀成军，急携其书入见天王解释。而天王已听流言，命封江阻秀成兵。且系其父母。仕蔡至，力谏，乃复悔悟，抚慰秀成，封为忠王，都督中外诸军，录尚书事，赐尚方剑，便宜行事，主将以下，先斩后奏。秀成乃传檄诸将，以九年（清咸丰九年，1859）二月，大会于枞阳，定断张国梁粮道之计。时清江北大营不复置帅，归江南兼辖（琦善死后，托明阿代之。后复代以德兴阿。陈玉成破扬州，德兴阿被和春劾罢，遂归和春兼辖）。汛地益广，兵数日增，其饷皆出浙西，由两江总督驻常州主持。江南营军，本已骄佚，至是饷无所出，江督何桂清乃命45日发一个月的饷，军心益怨。秀成先与玉成合兵，往援皖北。大败清军于三河集，清将李续宾伏诛，围安庆的兵亦撤退。于是玉成与清军相持于上流。秀成自宁国、广德攻破杭州。会合诸将，还攻江南大营，清兵大溃。张国梁战死丹阳，和春受伤死于常州，天国之兵，长驱取苏、常，直至嘉兴。一月之间，逐北700里，克城60余，兵势又一振。
先是石达开扰闽、浙，清命曾国藩往援，后复命其援皖，国藩回军，复围安庆。及苏常光复，清以国藩为两江总督。国藩使弟国荃围安庆，而自率兵驻祁门。太平军四面逼之，不克。李秀成既定杭州，分兵出江西。汪海洋等20万众离石达开来归。众遂大盛，多破江西州县，前锋抵武昌境，和陈玉成黄州的兵，隔江相望。时玉成以救安庆不克，分兵取蕲、黄、广济，欲以分国藩的兵。秀成叹道：“英王错了，适足使安庆之围更坚，他有水师以济饷，安肯救此不急之城呢？”时左宗棠入江西，秀成乃还取杭州（此时满城未破），复还苏州，期以十二年（清穆宗同治元年，1862）春援皖，而安庆已于十一年（清咸丰十一年，1861）九月为清兵所陷。是时清文宗已死，穆宗继立。孝钦皇后与肃顺，虽有政争，然未影响到战局。安庆既陷，而军事形势又一变。陈玉成在庐州，为清军所攻，弃之，走寿州，依苗沛霖，为苗所卖，执送清军，被杀。时为十二年（1862）四月。玉成起军中，年19当大敌，24封王，26而死，其兵之强，冠于诸将。与曾国藩相持数年，深为国藩所畏。秀成闻其死，叹道：“吾无助矣。”其时胡林翼亦死。清命曾国藩督办苏、皖、赣、浙四省军事。指挥之责，集于国藩一身。国藩乃荐沈葆桢抚赣，左宗棠抚浙，命李鸿章募淮勇以固苏、松，曾国荃沿江而下，彭玉麟以水师佐之，以窥天京（时清军队重要的，尚有德兴阿、冯子材守扬、镇，鲍超在宁国，张运兰在徽州，多隆阿在庐州，李续宜在颍州）。
上海在用兵形势上，本是个绝地。自海通以来，而其形势一变。因其后路不易绝，且饷源充裕，而筹饷的人，尚未注意到，颇可倚为战守之资。当太平军入湖南后，清朝一方面，就有倡借用外兵之议的，后来事未果行（议者谓宁波、上海等处，外人驻有舟师，以防海盗，可与商派入江助剿，未果行。江宁破后，向荣以长江水师缺乏，檄苏、松、太道吴健彰和外人商议，领事答以两不相助。乃已。此时外人的态度，确然是中立的。健彰粤人，初为洋行买办，后援例得官。刘丽川在洋行，亦与之相识。据上海时，其党露刃以胁健彰，领事馆中人挟之去。健彰遂居领事馆中，诡称公出，规脱处分。言官劾其通夷养贼；擅将关税银两运回原籍，奉旨交督抚严讯。奏言无其事。惟以与本管洋行商伙，往来酬酢，不知引嫌；避居洋行，捏报公出，遣戍新疆。而向荣请留之效力赎罪。《中西纪事》谓其钱可通神）。其时外人恶清朝之无信。教士闻太平军崇拜上帝，摧毁偶像，对之亦多好感。1853年，英使文翰至天京，谒太平军领袖，建议严守中立。1855年，美使至天京调查亦然。美政府且训令其委员，可斟酌情形，承认天国为事实上的政府。惟法使请其政府中立，未能有效。外人以私人资格，在太平军中服务的亦颇多。太平军利其枪炮，又其人战斗颇勇敢，亦颇厚待之，称之为洋大人，洋兄弟。李秀成部下尤多，然亦未能大得其用。
